Preparate de amioglicozide - instrucțiuni de utilizare, indicații și prețuri

Antibioticele semisintetice sau naturale sunt aminoglicozide. Acestea au un efect bactericid, distrug microbii patogeni care sunt sensibili la ei și sunt foarte eficienți în comparație cu agenții beta-lactamici. În medicină, aminoglicozidele sunt utilizate pentru a trata infecțiile severe, pentru a elimina inhibarea sistemului imunitar.

Acțiune farmacologică și domeniu de aplicare

Grupul include mai multe medicamente semi-sintetice și aproximativ 10 antibiotice naturale produse de actinomicide. Medicamentele de grup au un spectru larg de activitate împotriva bacteriilor gram-negative.

Medicamentele inhibă ireversibil sinteza proteinelor de către microbi la nivelul ribozomului, sunt active împotriva reproducerii și celulelor în repaus. Gradul de activitate al fondurilor depinde de concentrația din ser. Aminoglicozidele sunt neputincioase împotriva bacteriilor intracelulare, cauzând adesea leziuni la nivelul sunetelor și rinichilor. Indicații pentru utilizarea lor:

  • sepsis criptogen;
  • meningita;
  • febra neutropenică;
  • pneumonie nosocomială;
  • sindromul piciorului diabetic;
  • artrita infecțioasă;
  • inflamația corneei;
  • bruceloză;
  • tuberculoza;
  • prevenirea complicațiilor infecțioase chirurgicale.

Avantajele și dezavantajele aminoglicozidelor

Grupurile de antibiotice din grupul antibiotic antibiotic (fotografii și comprimate) diferă în următoarele proprietăți:

Activitate bacteriană ridicată

Activitate scăzută în absența oxigenului, într-un mediu acid

Nici o durere la injectare

Pătrunderea slabă a bilei, a sputei, a lichidului cefalorahidian

Un număr mare de efecte secundare

Distrugerea bacteriilor de reproducere

Creșterea efectului terapeutic în combinație cu beta-lactame cu doze mici

Antibiotice populare de aminoglicozidă

În funcție de spectrul de acțiune aminoglicozidele sunt împărțite în generații:

  1. Primul este streptomicina, kanamicina. Eficace împotriva micobacteriilor, tuberculozei, mai puțin activă împotriva stafilococului, a florei gram-negative.
  2. Al doilea este Gentamicin, Netilmicin. Arătați activitate în legătură cu Pseudomonas aeruginosa.
  3. A treia - Sizomitină, Tobramicină. Acestea prezintă un efect bactericid asupra enterobacteriilor, Klebsiella, pseudomonas.
  4. Al patrulea - Amikacin. Este indicat în tratamentul abceselor cerebrale, infecțiilor purulente, nocardiozei, meningitei, sepsisului și bolilor urologice.

Prin tipul de influență al aminoglicozidelor asupra corpului, ele sunt împărțite în grupuri:

  1. Medicamentele sistemice - sunt administrate parenteral pentru a trata infecțiile purulente severe cauzate de aerobii patogeni condiționali. Acestea sunt gentamicina, amikacina, sizomitina. Monoinfectarea cu agenți patogeni este eliminată prin streptomicină, micobacterioză - kanamicină.
  2. Pentru administrare orală - comprimate, capsule. Acestea includ Paromitsin, Neomycin, Monomitsin.
  3. Expunere locală - utilizat pentru tratamentul infecțiilor purulente în otorinolaringologie, oftalmologie. Acestea sunt unguente, geluri și creme Gentamicin, Framycetin.

Aminoglicozide: indicații pentru utilizare și denumiri de medicamente

Grupul de aminoglicozide este inclus în categoria antibioticelor, pentru care medicii au o vastă experiență în utilizare. Medicamentele au o gamă largă de microorganisme sensibile, sunt eficiente în monoterapie, în combinație cu alte antibiotice. Ele sunt utilizate nu numai pentru tratamentul conservator al organelor interne, dar și în chirurgie, urologie, oftalmologie și otolaringologie. În același timp, rezistența unei părți a bacteriilor, posibilitatea efectelor secundare determină necesitatea unei abordări atente a alegerii medicamentelor, detectarea în timp util a contraindicațiilor, controlul dezvoltării efectelor nedorite.

Spectrul de activitate antimicrobiană

O caracteristică a preparatelor aminoglicozidice este o activitate ridicată împotriva bacteriilor aerobe.

Enterobacteriile gram-negative sunt sensibile:

  • E. coli;
  • Proteus;
  • Klebsiela;
  • Enterobacter;
  • Serratia.

Eficiența este de asemenea observată în ceea ce privește tijele gram-negative nefermentate: acinetobacter, Pseudomonas aeruginosa.

Majoritatea stafilococilor (cocci gram-pozitivi) sunt, de asemenea, sensibili la aceste medicamente. Cel mai important efect clinic este în legătură cu stafilococul auriu și epidermal.

În același timp, aminoglicozidele nu acționează asupra microorganismelor existente în condiții anoxice (anaerobe). Bacteriile care au capacitatea de a pătrunde în celulele umane, ascunse de sistemele naturale de apărare, sunt de asemenea insensibile la aminoglicozide. Stafilococii rezistenți la meticilină sunt rezistenți la antibiotice. Prin urmare, utilizarea lor nu este adecvată pentru infecțiile cauzate de pneumococi, anaerobi (bacteroizi, clostridia), legionella, chlamydia, salmonella, shigella.

Sistematizare modernă

Denumirea "aminoglicozide" din acest grup de antibiotice a fost dată de prezența în moleculă a amino-zaharurilor legate de legăturile glicozidice cu alte elemente structurale.

Există diferite abordări de clasificare. Cele mai utilizate pe scară largă se bazează pe metodele de producție și spectrul microbian.

În funcție de sensibilitatea și stabilitatea florei bacteriene, se eliberează 4 aminoacizi generali.

Clasificarea amioglicozidelor și lista medicamentelor:

  • Prima generație: streptomicină, neomicină, monomitină, kanamicină;
  • A doua generație: gentamicină;
  • A treia generație: amikacină, netilmicină, sizomicină, tobramicină;
  • A patra generație: izepamitină.

De asemenea, sa referit la aminoglicozide spectinomicina. Este un antibiotic natural produs de bacteriile streptomycete.

În plus față de spectrul general al microbilor sensibili, fiecare generație are propriile caracteristici. Deci, Mycobacterium tuberculosis este sensibil la medicamente de generație I, în special streptomicină și kanamicină, iar amikacina este eficientă împotriva micobacteriilor atipice. Streptomicina este activă împotriva agenților cauzali ai infecției ciumei, tularemiei, brucelozei, enterococilor. Monomitozina are o activitate mai scăzută împotriva stafilococilor, în timp ce este mai activă în prezența protozoarelor.

Dacă medicamentele din prima generație sunt ineficiente atunci când sunt expuse la Pus ecumenus, antibioticele rămase sunt foarte active împotriva acestui microb.

A treia generație extinde semnificativ spectrul de activitate antimicrobiană.

Cea mai eficientă în legătură cu:

  • Pseudomonas aeruginosa;
  • klebsiely;
  • Mycobacterium tuberculosis;
  • E. coli.

Unul dintre cele mai eficiente medicamente cu un procent redus de rezistență microbiană a întregului grup de aminoglicozide este amikacina.

Amikacinul este medicamentul de alegere pentru tratamentul urgent, dacă este necesar, până când se obțin rezultatele studiilor de spectru și sensibilitatea microbilor care cauzează boala.

Isapamicina se referă la a patra generație. Eficient împotriva citrobacter, listeria, aeromonas, nocardias. Poate fi folosit nu numai în tratamentul infecțiilor aerobe, ci și în microorganismele anaerobe, microaerofile (cu necesitatea unei cantități mici de oxigen în mediu).

O caracteristică a spectinomicinei este eficacitatea clinică ridicată a acesteia față de agentul cauzator al gonoreei. Chiar și gonococi care sunt rezistente la penicilinele utilizate în mod tradițional sunt sensibile la acest antibiotic. De asemenea, utilizat pentru alergii la alți agenți antibacterieni.

Prin origine, medicamentele sunt împărțite în naturale și semi-sintetice. Fiind primul reprezentant al acestui grup (streptomicină) și neomicina, kanamicina, tobramicina sunt produse de actinomycetes (ciuperci radiante). Gentamicin - micromonospore ciuperci. Prin conversia chimică a acestor agenți antibacterieni se obțin antibiotice semisintetice: amikacin, netilmicin, isepamicin.

Mecanisme de formare a eficacității clinice

Aminoglicozidele sunt antibiotice bactericide. Influențând microorganismele sensibile, medicamentele îi lipsesc complet de viabilitatea lor. Mecanismul de acțiune se datorează sintezei proteinelor depreciate pe ribozomii bacterieni.

Efectul tratamentului cu aminoglicozide este determinat de:

  • spectrul agenților patogeni sensibili;
  • caracteristicile distribuției și eliminării țesutului din corpul uman;
  • efect post-antibiotic;
  • Sinergia cu alte antibiotice;
  • formate prin rezistența microorganismelor.

Efectul antibacterian al medicamentelor în acest grup este cu atât mai semnificativ, cu cât este mai mare conținutul de medicament din serul de sânge.

Fenomenul post-antibiotic își mărește eficacitatea: reproducerea bacteriilor apare doar după o perioadă de timp după încetarea contactului cu medicamentul. Acest lucru ajută la reducerea dozelor terapeutice.

O caracteristică pozitivă a acestor agenți este o creștere a efectului tratamentului atunci când penicilina și cefalosporina sunt utilizate împreună cu antibiotice, comparativ cu utilizarea fiecărui medicament separat. Acest fenomen se numește sinergism și în acest caz se observă în raport cu un număr de microbi aerobi - gram-negativi și gram-pozitivi.

Pentru o perioadă îndelungată de utilizare a antibioticelor din grupul aminoglicozid (din anii '40 ai secolului trecut), un număr semnificativ de microorganisme au format rezistență (rezistență) la acestea, care pot fi dezvoltate și naturale. Bacteriile existente în condiții anaerobe au rezistență naturală. Sistemul lor de transport intracelular nu este capabil să livreze molecula de medicament către țintă.

Mecanismele de formare a rezistenței dobândite:

  • efectul enzimelor microbiene asupra moleculei de antibiotic, modificarea și lipsirea acesteia de activitate antimicrobiană;
  • reducerea permeabilității peretelui celular pentru molecula de medicament;
  • modificarea mutației structurii țintei proteice a ribozomului, pe care acționează antibioticul.

În prezent, microorganismele au devenit rezistente la cele mai multe aminoglicozide din prima și a doua generație. În același timp, rezistența mult mai scăzută este caracteristică drogurilor din alte generații, ceea ce le face mai preferabile de utilizat.

Domeniul de aplicare clinic

Aplicarea este indicată pentru infecții sistemice severe. Cel mai adesea prescris în combinație cu beta-lactame (cefalosporine, glicopeptide), agenți anaerobi (lincosamide).

Indicații principale pentru utilizare:

  • sepsis, inclusiv pe fondul neutropeniei;
  • endocardita infecțioasă;
  • osteomielită;
  • infecții complicate ale cavității abdominale și pelvisului mic (peritonită, abcese);
  • nosocomială, inclusiv ventilator-asociat;
  • infecții ale sistemului urinar complicate de formarea de puroi (perinefrită, carbuncle și apostomatoză a rinichiului, pielonefrită);
  • meningită (post-traumatică, postoperatorie);
  • purulent pe fondul neutropeniei.

Acest grup de antibiotice este, de asemenea, utilizat în tratamentul bolilor infecțioase.

Cea mai eficientă este utilizarea:

  • streptomicină (pentru ciumă, tularemie, bruceloză, tuberculoză);
  • gentamicină (pentru tularemie);
  • kanamicină (pentru tuberculoză).

Sunt utilizate diferite căi de administrare a antibioticelor aminoglicozidice, în funcție de localizarea locului de infectare și de caracteristicile agentului patogen: intramuscular, intravenos, în tablete. Administrarea medicamentului în sistemul limfatic este mult mai puțin frecvent utilizată și endotracheal datorită ferestrei terapeutice înguste.

Înainte de operațiile extinse de colon, este necesar să distruge cât mai mult posibil agenții patogeni locali. Pentru aceasta, se aplică tablete neomicină, kanamicină, adesea în combinație cu macrolide (eritromicină).

Este posibil să se utilizeze în oftalmologia pentru tratamentul local al leziunilor bacteriene ale conjunctivului ocular, sclerei și corneei. Se utilizează forme speciale de dozare - picături pentru urechi și unguente. De regulă, simultan cu medicamentul antiinflamator hormonal. De exemplu, gentamicina cu betametazonă.

Aminoglicozidele au o fereastră terapeutică îngustă, adică intervalul dintre tratamentul minim și concentrația care provoacă efectele secundare.

Lista regulilor de bază pentru utilizarea aminoglicozidelor:

  • doza se calculează pe baza greutății corporale, vârstei pacienților, funcției renale;
  • calea de administrare depinde de localizarea focusului patologic;
  • au respectat cu strictețe modul de administrare a medicamentului;
  • monitorizarea constanta a concentratiei antibioticelor in sange;
  • nivelul creatininei este controlat o dată la 3-5 zile;
  • Un studiu de audiere este efectuat înainte (dacă este posibil) și după (necesar) tratamentului.

Aminoglicozidele se aplică în cursuri scurte. În medie, 7-10 zile. Dacă este necesar, medicamentele sunt administrate mai mult timp (până la 14 zile). Cu toate acestea, trebuie reținut faptul că, în cazul utilizării prelungite a medicamentelor, există mai multe efecte secundare.

Efecte nedorite

Aminoglicozidele sunt foarte eficiente, precum și antibiotice destul de toxice. Nu este întotdeauna posibil să le aplici chiar și în prezența unui microorganism sensibil.

  • reacții alergice atunci când sunt utilizate în trecut;
  • insuficiență renală severă;
  • deteriorarea aparatului auditiv și vestibular;
  • deteriorarea terminațiilor nervoase de natură inflamatorie (nevrită) și a țesutului muscular (miastenia);
  • sarcina în orice moment;
  • perioada de alăptare.

În timpul sarcinii, utilizarea este posibilă numai din motive de sănătate. Când medicamentele care alăptează pot afecta microflora intestinală a sugarului și au un efect toxic asupra organismului în creștere.

Aminoglicozidele au un șir de efecte adverse:

  • efecte toxice asupra organului aparatului auditiv și vestibular;
  • efecte negative asupra țesutului renal, deteriorarea procesului de filtrare a urinei;
  • perturbarea sistemului nervos;
  • reacții alergice.

Efectele toxice sunt mai pronunțate la copii și vârstnici. Gentamicina nu este recomandată copiilor sub 14 ani. Conform indicațiilor speciale și cu prudență, este posibil să se utilizeze la nou-născuți, copii prematuri. La acești copii, activitatea funcțională a rinichilor este redusă, ceea ce duce la o creștere accentuată a toxicității medicamentelor.

De asemenea, este posibil să apară efecte nedorite la pacienții vârstnici. La acești pacienți, chiar și cu funcția renală conservată, este posibil un efect toxic asupra urechilor. Este necesară ajustarea dozei, în funcție de vârsta pacientului.

Caracteristicile efectelor medicamentelor asupra organelor ORL

Cel mai pronunțat efect negativ al aminoglicozidelor asupra organelor ORL în timpul utilizării sistemice. Ototoxicitatea crește dramatic în patologia urechilor anterioare. Cu toate acestea, pe fondul unei sănătăți complete, pot apărea și modificări ireversibile.

Aminoglicozidele pentru afecțiuni ale tractului respirator superior sunt utilizate ca terapie locală. Lipsa absorbției semnificative reduce probabilitatea efectelor toxice. Aplicați unguent pentru urechi, spray-uri pentru uz local. Preparatele conțin numai aminoglicozid (framycetin) sau în combinație cu alte medicamente. Medicamentul Sofradex constă din framycetin, gramicidin (un antibiotic polipeptidic), un dexametazonă medicament hormonal.

Lista indicațiilor pentru utilizarea topică a preparatelor aminoglicozide:

  • o nasofaringită acută;
  • rinită cronică;
  • bolile sinusurilor paranazale;
  • otita interna

Este, de asemenea, posibilă utilizarea în otolaringologie chirurgicală pentru prevenirea complicațiilor bacteriene după operații.

Ototoxicitatea aminoglicozidelor este determinată de capacitatea lor de a se acumula în lichidele urechii interne.

Înfrângerea celulelor părului (principalele structuri ale receptorilor organului de auz și de echilibru), până la distrugerea completă a acestora, determină dezvoltarea treptată a surzeniei complete. Audierea se pierde pentru totdeauna.

Activitatea aparatului vestibular este, de asemenea, întreruptă. Amețeli apare, coordonarea mișcărilor se înrăutățește, stabilitatea mersului scade. Amikacinul este cel mai puțin toxic atunci când este utilizat parenteral, neomicina este cea mai toxică.

Astfel, aminoglicozidele au posibilitatea de utilizare pe scară largă în medicina clinică modernă. Cu toate acestea, siguranța acestora este determinată de o examinare cuprinzătoare a pacientului, de alegerea modului adecvat și a metodei de a lua medicamentul. Posibilitatea de utilizare a aminoglicozidelor pentru tratamentul bolilor tractului respirator superior trebuie rezolvate medic individual, în fiecare caz, pe baza unei analize complexe a naturii și caracterul bolii, varsta, auzul si echilibrul întregului organism.

farma / Farmacologie / Aminoglicozide

12. CARACTERISTICILE CLINICE ȘI FARMACOLOGICE ALE GRUPELOR DE AMINOGLICOZIDĂ ANTIBIOTICĂ

Aminoglicozide - antibiotice bactericide cu spectru larg, un grup de antibiotice cu o structură chimică comună în prezența unei molecule de zahăr amino, legat printr-o legătură glicozidică cu un inel amino-ciclic. Principala semnificație clinică constă în activitatea împotriva bacteriilor gram-negative aerobe (Escherichia coli, Salmonella, Shigella, Protea, Klebsiella, Enterobacter, Serratio) și Staphylococcus

rezistent la meticilină). Ei au o acțiune mai rapidă decât beta-lactamele, foarte rar provoacă reacții alergice, dar în același timp sunt și mai toxice. Flora anaerobă și majoritatea microflorei gram-pozitive sunt rezistente la aminoglicozide.

Prima aminoglicozidă a fost streptomicină, izolată în 1944 cu actinomycetes Streptomyces griseus. În 1957, kanamicina a fost izolată. La începutul erei terapiei cu antibiotice, streptomicina, împreună cu penicilina, a fost utilizată aproape necontrolat, ceea ce a contribuit la creșterea rezistenței agenților patogeni ai infecțiilor banale și la apariția rezistenței încrucișate parțiale la alte aminoglicozide.

Ulterior, datorită ototoxicității și nefrotoxicității ridicate, streptomicinei, dezvoltării rapide a rezistenței la aceasta, majoritatea agenților patogeni au fost utilizați aproape exclusiv ca parte a modurilor combinate de specificitate tuberculoză chimioterapiegpentru, precum și unele infecții rare, acum aproape eradicate, cum ar fi ca o ciumă, iar kanamicina a devenit pentru mult timp principala aminoglicozidă utilizată în alte situații clinice.

Aminoglicozidele sunt clasificate pe generații. (tabelul 1).

Atunci când aminoglicozidele de ingestie practic nu sunt absorbite în tractul gastrointestinal (GIT), prin urmare, sunt utilizate parenteral (cu excepția neomicinei) - intramuscular, intravenos, intraperitoneal și intrapleural. La nou-născuți datorită permeabilității crescute a membranelor mucoase poate fi absorbit în tractul gastro-intestinal. În comparație cu beta-lactamele și fluoroquinolonele, ele trec prin barierele de țesut mai rău (sânge-creier etc.) și trec prin placentă.

Aminoglicozidele sunt distribuite în lichidul extracelular, incluzând serul, exsudatul abcesului, fluidele ascitice, pericardice, pleurne, sinoviale, limfatice și peritoneale, creând concentrații mai scăzute în secrețiile bronșice, bile, laptele matern. Niveluri ridicate sunt observate în organele cu aport bun de sânge: ficatul, plămânii, rinichii (în cazul în care se acumulează în substanța corticală).

După administrare, ele sunt absorbite rapid și complet. Concentrația terapeutică medie este menținută timp de 8 ore.

Nu sunt metabolizate în ficat. Excretate neschimbate de rinichi. În cazul nou-născuților, datorită imaturității rinichilor, T1 / 2 crește la 5-8 ore. În procesul de eliminare, rinichii creează concentrații foarte mari de aminoglicozide în urină, de 5-10 ori mai mari decât concentrațiile plasmatice sânge și, de regulă, de multe ori mai mare decât concentrațiile bactericide minime pentru majoritatea agenților patogeni gram-negativi ai infecțiilor urinare.

Datorită acestui fapt, aminoglicozidele sunt foarte active în infecțiile tractului urinar (pielonefrita, cistita, uretrita). În insuficiența renală, timpul de înjumătățire crește semnificativ și se poate produce cumulul (acumularea) antibioticului.

De asemenea, în endolimfa urechii interne se creează concentrații destul de ridicate de aminoglicozide, ceea ce explică efectul lor selectiv asupra rinichilor și a organelor de auz. Cu toate acestea, această proprietate face aminoglicozidele medicamentele de alegere în nefrita acută bacteriană severă și la labirintul acut (inflamația urechii interne).

Aminoglicozidele pot fi absorbite atunci când sunt aplicate topic pe suprafețe de arsură, ulcere sau răni (soluții sau unguente) și poate apărea toxicitate sistemică (oto sau nefrotoxicitate).

Aminoglicozidele au un efect bactericid, care este asociat cu formarea legăturilor covalente ireversibile cu proteinele din subunitatea 30S a ribozomilor bacterieni, ceea ce duce la întreruperea biosintezei proteinelor în ribozomi, provocând astfel o ruptură a fluxului de informații genetice în celulă. Din acest motiv, ele manifestă un efect terapeutic rapid în cele mai multe infecții severe cauzate de microorganisme susceptibile, iar eficacitatea lor clinică depinde mult mai puțin de imunitatea pacientului decât de eficacitatea bacteriostatică. Acest lucru le face unul dintre medicamentele de alegere pentru infecții severe asociate cu suprimarea profundă a imunității.

Spectrul de activitate aminoglicozidică

Gram (+) cocci: Staphylococcus, incluzând PRSA și unele MRSA (generații de aminoglicozide II-III).

Streptococi și enterococci sunt moderat sensibili la streptomicină.

Gram (-) cocci: Gonococii, meningococii sunt moderat sensibili.

Gram (-): E.coli, proteaze (generații de aminoglicozide I-III), Klebsiella, enterobacterii, serarități (generații de aminoglicozide II-III).

P. aeruginosa (generații de aminoglicozide II-III)

Mycobacterium: M. tuberculosis (streptomicină, kanamicină și amikacină)

Acțiunea aminoglicozidelor necesită condiții aerobe (prezența oxigenului) atât în ​​interiorul celulei țintă bacteriene cât și în țesuturile focalizării infecțioase. Prin urmare, aminoglicozidele nu acționează asupra microorganismelor anaerobe și nu sunt suficient de eficiente în organele cu aport scăzut de sânge, în țesuturile hipoxice sau necrotice (moarte), în cavitățile și cavernele abceselor.

În funcție de gradul de scădere a acțiunii antibacteriene, aminoglicozidele pot fi aranjate după cum urmează: amikacin> netilmicină> sisomicină> gentamicină> tobramicină> streptomicină> neomicină> kanamicină> monomitină.

Prima generație de aminoglicozide. Numai kanamicina este utilizată pe scară largă. Streptomicina este folosită în principal ca medicament anti-TB. Neomicina și monomicina nu sunt utilizate parenteral din cauza toxicității lor ridicate și sunt administrate pe cale orală pentru infecții intestinale, precum și pentru "sterilizarea" preoperatorie a intestinului și local. Kanamycinul, cel mai puțin toxic din medicamentele de primă generație, este inferior celui de a doua și a treia generație de aminoglicozide în activitate împotriva pneumococilor, enterococilor și a multor tulpini bacteriene gram-negative nosocomiale, nu acționează asupra bacilului albastru al puroiului.

Aminoglicozide a doua generație activă împotriva Pseudomonas aeruginosa, acționează asupra tulpinilor de microorganisme care au dezvoltat rezistență la aminoglicozidele primei generații.

Gentamicina acționează asupra microflorei rezistente la kanamicină, unele tulpini de Pseudomonas aeruginosa, superioare tobramicinei în activitatea împotriva enterococilor și serariei, dar inferioare acesteia în activitatea anti-pseudomonadală, au o nefrotoxicitate mai mare.

Aminoglicozide de a treia generație activ împotriva Pseudomonas aeruginosa. Rezistența secundară a microflorei la ele este mult mai puțin comună decât la medicamentele din prima și a doua generație.

Tobramicina comparativ cu gentamicina mai puțin nefrotoxică.

Sizomitina - cel mai activ medicament printre aminoglicozidele de a doua generație.

Netilmicina are mai puțin rotație și nefrotoxicitate în comparație cu alte aminoglicozide.

Mecanisme de rezistență a bacteriilor la aminoglicozide

Rezistența microorganismelor la streptomicină se dezvoltă mult mai repede decât alte aminoglicozide și se traversează parțial. Tulpinile rezistente la streptomicină sunt, în majoritatea cazurilor, sensibile la toate celelalte aminoglicozide. Tulpini rezistente la streptomicină, monomitină și neomicină, deseori

rămân sensibile la gentamicină și alte aminoglicozide noi.

Indicații și principii de utilizare într-o clinică terapeutică

- terapie empirică (în majoritatea cazurilor, prescrisă în combinație cu beta-lactame, glicopeptide sau medicamente antianerobnimi, în funcție de agenții patogeni presupuși):

1) Sepsisul etiologiei neclare.

3) Meningita post-traumatică și postoperatorie.

5) Pneumonia nosocomială (inclusiv ventilația).

8) Infecții ale organelor pelvine.

10) Osteomielita postoperatorie sau post-traumatică.

12) Infecții ale ochiului - conjunctivită bacteriană și keratită.

14) Tularemia (streptomicină, gentamicină).

16) Tuberculoza (streptomicină, kanamicină).

17) Infecția enterococică (gentamicină).

Decontaminarea intestinelor înainte de operația planificată pe colon

intestin (neomicină sau kanamicină în combinație cu eritromicină).

Aminoglicozidele penetrează ușor spațiile extracelulare, precum și fluidele pleurale, peritoneale și sinoviale. Cu toate acestea, ele nu penetrează bine în lichidul cefalorahidian (CSF) și în lichidul de ochi, precum și în țesutul de prostată. Prin urmare, ele sunt ineficiente în administrarea sistemică a meningitei și encefalitei, oftalmitei, prostatitei, chiar cauzate de microorganismele sensibile la acestea. În cazul meningitei și encefalitei provocate de microorganisme susceptibile, se poate practica administrarea endolumabală.

Doze zilnice și frecvența aminoglicozidelor

Eficacitatea clinică a aminoglicozidelor depinde, în majoritatea cazurilor, de concentrația lor maximă în plasmă și nu de menținerea unei concentrații constante, astfel încât în ​​cele mai multe situații clinice acestea pot fi administrate o dată pe zi, în timp ce nefrotoxicitatea scade și efectul terapeutic nu se schimbă, cum ar fi endocardita bacteriană, sepsisul, pneumonia severă, meningita, perioada neonatală, un astfel de mod de administrare este inacceptabil și ar trebui să se acorde prioritate modului clasic în care strepto Mitsin, kanamicină și amikacină sunt administrate de două ori pe zi, iar gentamicina, tobramicina și netilmicina - de 2-3 ori pe zi.

Cu o singură doză, aminoglicozidele se administrează cel mai bine intravenos în 15-20 minute, deoarece este dificil să se administreze o cantitate mare de medicament intramuscular.

Alegerea dozei de aminoglicozide este influențată de factori precum greutatea corporală a pacientului, localizarea și severitatea infecției, funcția renală. Deoarece aminoglicozidele sunt distribuite în fluidul extracelular și nu se acumulează în țesutul adipos, doza lor pentru obezitate trebuie redusă. În cazul depășirii cu 25% sau mai mult a greutății corporale ideale, doza calculată pe greutatea corporală reală trebuie redusă cu 25%. La pacienții epuizați, doza, dimpotrivă, trebuie crescută cu 25%.

La pacienții cu insuficiență renală, dozele de aminoglicozidă trebuie reduse. Acest lucru se realizează fie prin reducerea dozei unice, fie prin creșterea intervalelor dintre injecții.

Deoarece farmacocinetica aminoglicozidelor este instabilă și depinde de o serie de factori, pentru a obține un efect clinic maxim, reducând în același timp riscul reacțiilor adverse, monitorizarea terapeutică a drogurilor. În același timp, se determină concentrațiile maxime și reziduale ale aminoglicozidelor din ser

sânge. Concentrațiile de vârf (60 de minute după i / m sau 15-30 de minute după terminarea căii intravenoase), de care depinde eficacitatea terapiei, ar trebui să fie pentru gentamicină, tobramicină și netilmicină în regimul de dozare obișnuit

nu mai puțin de 6-10 μg / ml, pentru kanamicină și amikacină - nu mai puțin de 20-30 μg / ml.

Deoarece aminoglicozidele sunt excretate din organism într-o formă neschimbată prin urină, cel mai informativ indicator al funcției renale este clearance-ul creatininei endogene (filtrare glomerulară). Pentru alegerea corectă a dozei de aminoglicozide, determinarea creatininei serice și calcularea clearance-ului acesteia trebuie efectuate înainte de administrarea medicamentului și se repetă la fiecare 2-3 zile.

O scădere a clearance-ului creatininei cu mai mult de 25% față de nivelul inițial indică un posibil efect nefrotoxic al aminoglicozidelor, o scădere cu mai mult de 50% este o indicație pentru eliminarea aminoglicozidelor.

Grupa farmacologică - Aminoglicozide

Subgrupurile preparate sunt excluse. permite

descriere

Aminoglicozidele (aminoglicozide aminociclitole) sunt un grup de antibiotice naturale și semisintetice, similare în structura chimică, spectrul activității antimicrobiene, proprietățile farmacocinetice și spectrul de efecte secundare. Denumirea comună "aminoglicozide" a compusului din această grupă a fost obținută în legătură cu prezența în moleculă a amino-zaharurilor legate printr-o legătură glicozidică cu restul de aglicon - hexoză (aminocicitol). Hexoza este reprezentată de streptinină (streptomicină) sau de 2-deoxi-D-streptamina (aminoglicozidele rămase). Numărul resturilor de amino-zaharuri pentru diferite aminoglicozide este diferit. De exemplu, în neomicină există 3, în kanamycin și gentamicin - 2. În prezent, grupul aminoglicozidic are mai mult de 10 antibiotice naturale produse de ciupercile radiante Actinomyces (neomicină, kanamicină, tobramicină etc.), Micromonospora (gentamicină etc.) și câteva semi-, obținute pe baza acestora (de exemplu, amikacina - este un derivat al kanamicinei A și se obține din acesta). Grupul aminoglicozidelor include, de asemenea, un antibiotic natural din punct de vedere structural similar cu spectinomicina aminociclitică, care nu conține aminozaharide.

Mecanismul de acțiune al aminoglicozidelor antibiotice este asociat cu inhibarea ireversibilă a sintezei proteinelor la nivelul ribozomilor din microorganismele susceptibile. Spre deosebire de alți inhibitori ai sintezei proteinelor, aminoglicozidele nu au acțiune bacteriostatică, ci bactericidă. Aminoglicozidele intră în celulele bacteriene prin difuzie pasivă prin porii membranei exterioare și prin transportul activ. Transportul aminoglicozidelor prin membrana citoplasmatică depinde de transferul de electroni în lanțul respirator, în această etapă a intrării lor în celulă, așa-numita. volatilă, este limitantă. Transportul aminoglicozidelor prin membrana citoplasmatică este încetinit sau blocat complet în prezența ionilor de Ca2 + sau Mg2 +, într-un mediu hiper-osmolar, la valori scăzute ale pH-ului și în condiții anaerobe. De exemplu, activitatea antibacteriană a aminoglicozidelor este semnificativ redusă în mediul abcesal anaerob și în urina acidului hiperosmolar.

După penetrarea în celulă, aminoglicozidele se leagă la proteine ​​specifice ale receptorilor de pe subunitatea 30S a ribozomilor bacterieni. Subunitatea 30S constă din 21 de proteine ​​și o moleculă de ARN 16S (ARN ribozomal). De exemplu, cel puțin trei proteine ​​și, eventual, rRNA 16S sunt implicate în legarea streptomicinei la ribozomi. Aminoglicozidele distrug sinteza proteinelor ribozomale în mai multe moduri: 1) se leagă antibiotice la subunitatea 30S a ribozomului și perturba inițierea sintezei proteinelor prin fixarea unui complex format din subunități 30S și 50S pe codonul mRNA inițiator; aceasta duce la acumularea de complexe anormale de inițiere (așa-numitele monozomi) și încetarea traducerii ulterioare; 2) prin legarea la subunitatea 30S a ribozomului, aminoglicozidele încalcă citirea informațiilor de la ARN, ceea ce duce la o terminație prematură a translației și detașarea complexului ribozomal din proteina, sinteza acesteia nu este finalizată; 3) în plus, aminoglicozidele produc substituții de aminoacizi singulare în lanțul de polipeptide în creștere, având ca rezultat formarea de proteine ​​defecte.

Sinteza proteinelor anormale, încorporate în membrana citoplasmică, îi poate perturba structura, permeabilitatea modifică și poate accelera penetrarea aminoglicozidelor în celulă. Această etapă a transportului aminoglicozidelor - așa-numitul. etapa volatilă II. Ca urmare a distrugerii treptate a membranei citoplasmice, ionii, moleculele mari și proteinele părăsesc celula bacteriană. Efectul bactericid al aminoglicozidelor se datorează probabil faptului că formarea polipeptidelor defecte și inhibarea sintezei proteinelor normale într-o celulă microbiană conduc la o încălcare a funcțiilor celulare importante care susțin viabilitatea acesteia, inclusiv la întreruperea structurii și funcției membranei citoplasmatice a bacteriilor și, în cele din urmă, conduce la moartea celulelor.

Istoric istoric. Aminoglicozidele sunt printre primele antibiotice. Prima aminoglicozidă, streptomicină, a fost izolată de Z.A. Waksman și colegii săi din 1943 de la ciuperca radiantă Streptomyces griseus. Streptomicina a fost primul agent chimioterapeutic utilizat pe scară largă pentru tratamentul tuberculozei, inclusiv a meningitei tuberculoase.

În 1949, Waxman și Lechevalier au fost izolați din cultura de Streptomyces fradiae neomycin. Kanamycin, un antibiotic produs de Streptomyces kanamyceticus, a fost inițial obținut de Umezawa și colaboratorii săi în Japonia în 1957. Gentamicin, un antibiotic produs de actinomycetele genului Micromonospora, a fost studiat și descris de către M. Weinstein și colaboratorii săi în 1963. au fost introduse în practica clinică în anii '70.

Netilmicin seamănă cu gentamicina și tobramicina în caracteristicile sale. Totuși, adăugarea unei grupări etil la gruparea amino în prima poziție a inelului 2-deoxisteptamină protejează molecula de degradarea enzimatică. În acest sens, netilmicina nu este inactivată de multe bacterii rezistente la gentamicină și tobramicină. Netilmicina are un efect ototoxic mai puțin pronunțat în comparație cu alte aminoglicozide.

Există diferite clasificări ale aminoglicozidelor, incl. pe secvența introducerii medicamentelor în practica medicală, pe spectrul activității antimicrobiene, pe particularitățile dezvoltării rezistenței secundare a microorganismelor la acestea.

Astfel, conform uneia dintre clasificări, primul grup combină primele aminoglicozide naturale care au fost utilizate pentru tratamentul bolilor infecțioase: streptomicină, neomicină, monomitină (paromomicină), kanamicină. Al doilea grup include mai multe aminoglicozide naturale moderne: gentamicina, sisomicina, tobramicina. Al treilea grup constă din aminoglicozide semi-sintetice: amikacin, netilmicin, isepamicin (încă neînregistrat în Rusia).

Conform clasificării furnizate de I.B. Mikhailov (pe baza spectrului de acțiune și a caracteristicilor apariției rezistenței), există patru generații de aminoglicozide:

I generație: streptomicină, neomicină, kanamicină, monomitină.

II generație: gentamicină.

Generația III: tobramicina, amikacina, netilmicina, sizomicina.

IV generație: izepamitină.

Aminoglicozidele antibiotice au un spectru larg de acțiune antimicrobiană. Acestea sunt deosebit de eficiente împotriva florei gram-negative aerobe, incl. Enterobacteriaceae, inclusiv Escherichia coli, Klebsiella spp., Salmonella spp., Shigella spp., Proteus spp., Serratia spp., Enterobacter spp. Activă împotriva tijei gram-negative ale altor familii, inclusiv Acinetobacter spp., Moraxella spp., Pseudomonas spp. Printre bacteriile gram-pozitive, cocci predominant gram-pozitivi sunt Staphylococcus aureus, Staphylococcus epidermidis.

Aminoglicozidele individuale diferă în ceea ce privește activitatea și spectrul de acțiune. Generatoarele I aminoglicozide (streptomicină, kanamicină) sunt cele mai active împotriva M. tuberculosis și a unor micobacterii atipice. Monomitozina este mai puțin activă în unele aerobe gram-negative și stafilococi, dar este activă împotriva unor protozoare.

Toate aminoglicozidele generațiilor II și III, spre deosebire de aminoglicozidele din generația I, sunt active împotriva Pseudomonas aeruginosa. În funcție de gradul de acțiune antibacteriană împotriva tulpinilor de Pseudomonas aeruginosa, tobramicina este una dintre cele mai active aminoglicozide.

Spectrul antimicrobian al sizomicinei este similar cu cel al gentamicinei, dar sisomicina este mai activă decât gentamicina pentru diferite specii de Proteus spp., Pseudomonas aeruginosa, Klebsiella spp., Enterobacter spp.

Spectinomicina este activă in vitro împotriva multor microorganisme gram-pozitive și gram-negative, dar activitatea acesteia împotriva gonococilor, inclusiv a tulpinilor rezistente la penicilină, este de importanță clinică. În practica clinică, spectinomicina este utilizată ca tratament alternativ pentru gonoree la pacienții care au hipersensibilitate la penicilină sau pentru rezistența la gonococi față de penicilină și alte medicamente.

Una dintre cele mai eficiente aminoglicozide este amikacina. Amikacina este un derivat al kanamicinei A cu un spectru larg de activitate în comparație cu alte aminoglicozide, inclusiv bacteriile gram-negative aerobe (Pseudomonas aeruginosa, Klebsiella spp., Escherichia coli etc.) și Mycobacterium tuberculosis. Amikacinul este rezistent la enzimele care inactivează alte aminoglicozide și poate rămâne activ împotriva tulpinilor de Pseudomonas aeruginosa rezistente la tobramicină, gentamicină și netilmicină. Potrivit unor date, în cazul tratamentului empiric al stărilor urgente, amikacina este cea mai preferată, deoarece Mai mult de 70% din tulpinile de bacterii gram-negative și gram-pozitive sunt sensibile la acțiunea sa. În același timp, este necesară utilizarea altor aminoglicozide în condiții severe numai după confirmarea sensibilității microorganismelor secretate la gentamicină și alte medicamente din acest grup, altfel tratamentul poate fi ineficient.

Streptococcus spp. Este moderat sensibil sau rezistent la aminoglicozide, majoritatea microorganismelor intracelulare sunt rezistente la anaerobi: Bacteroides spp., Clostridium spp. Isepamicina (generația IV de aminoglicozide) este în plus activă împotriva Aeromonas spp., Citrobacter spp., Listeria spp., Nocardia spp.

Aminoglicozidele pot avea un efect post-antibiotic, care depinde de tulpina microorganismului și concentrația de medicamente în centrul infecției.

Utilizarea prelungită și pe scară largă a aminoglicozidelor a condus la dezvoltarea (aproximativ la jumătatea anilor 70) a rezistenței dobândite a multor tulpini de microorganisme. Au fost stabilite trei mecanisme posibile pentru dezvoltarea rezistenței la medicamente în bacterii:

1) inactivarea enzimatică - producerea de enzime de bacterii care modifică antibioticele;

2) reducerea permeabilității membranei citoplasmice (întreruperi ale sistemelor de transport celular);

3) modificarea țintei de acțiune - subunitatea 30S a cromozomului bacterian (proteina receptor 30S a subunității poate fi absentă sau poate fi modificată ca rezultat al mutației cromozomiale).

Este descris cel de-al patrulea mecanism de rezistență la aminoglicozide - așa-numitul. rezistență naturală. Astfel, microorganismele facultative care există în condiții anaerobe sunt de obicei rezistente la aminoglicozide, deoarece nu au transport de droguri dependente de oxigen în interiorul celulei.

Baza rezistenței dobândite se datorează adesea inactivării unei aminoglicozide de către enzimele bacteriene. Acesta este principalul tip de rezistență între bacteriile gram-negative din grupul intestinal, care este controlat de plasmide.

Au fost descoperite trei clase de enzime distructive / modificatoare aminoglicozidice (așa-numitele enzime modificatoare de aminoglicozide, AGMP): acetiltransferază (abrevierea acceptată AAC), fosfotransferază (APH), nucleotidiltransferaza (adenililtransferaza, ANT). Fiecare enzimă este reprezentată de mai multe tipuri. Mai mult de 50 de AGMP-uri sunt cunoscute. Există cel puțin 4 tipuri de AAC, cel puțin 5 tipuri de ANT, mai mult de 10 tipuri de APH. Acetiltransferazele acționează asupra grupărilor amino, iar fosfotransferazele și nucleotidiltransferazele acționează asupra grupărilor hidroxil ale moleculei aminoglicozidice. Ca urmare a proceselor de acetilare, fosforilare și adenilare, structura moleculei de antibiotic se modifică, ceea ce îi împiedică să intre în contact cu ribozomii bacterieni, ca urmare aminoglicozida nu inhibă sinteza proteinelor, iar celula rămâne viabilă.

Enzimele de inactivare sunt codificate de gene plasmidice, care sunt transmise în principal în timpul conjugării. Distribuția largă a rezistenței tolerate de plasmide, în special în rândul tulpinilor de microorganisme ale spitalelor, limitează semnificativ utilizarea aminoglicozidelor. Mai rezistent la acțiunea enzimelor bacteriene este amikacina (datorită prezenței radicalilor laterali).

AHMPs sunt localizate predominant în spațiul celular periplasmic și nu sunt excretate în spațiul extracelular. Cel mai mare număr de AGMP-uri este caracteristic bacteriilor gram-negative și determină dezvoltarea rezistenței încrucișate în cadrul grupului aminoglicozidic. Numărul de enzime modificatoare în bacteriile gram-pozitive este mult mai mic.

Se crede că este imposibil să se sintetizeze o aminoglicozidă, care nu va fi supusă inactivării de enzime bacteriene, deoarece există o legătură între activitatea bacteriană a antibioticului și prezența în structura sa a unor grupări funcționale modificatoare.

Rezistența secundară la aminoglicozide în microorganisme se dezvoltă rapid - un tip de rezistență "streptomicină". Combinația de aminoglicozide cu beta-lactame poate împiedica dezvoltarea rezistenței microbiene în timpul tratamentului datorită sinergismului acțiunii antibacteriene.

Aminoglicozidele I generație sunt expuse la 15 enzime, II generație - 10 enzime, 3 enzime pot acționa asupra aminoglicozidelor III și IV generații. În acest sens, dacă tratamentul unei boli infecțioase s-a dovedit a fi ineficace de medicamente de generația a III-a, nu are niciun sens să se prescrie generațiile aminoglicozidelor I sau II.

Rezistența microorganismelor la aminoglicozide, datorită modificărilor structurii ribozomilor, este relativ rară (excepția este streptomicina). Modificarea ribozomilor subliniază rezistența la streptomicină la 5% din tulpinile de Pseudomonas aeruginosa și la jumătate din tulpinile de Enterococcus spp. Pentru astfel de tulpini de enterococci, combinația de streptomicină cu peniciline nu are un efect sinergie in vitro, dar aceste microorganisme sunt de obicei sensibile la combinația dintre gentamicină și peniciline, deoarece gentamicina nu are un astfel de mecanism pentru dezvoltarea rezistenței.

Există bacterii dependente de streptomicină care utilizează această substanță pentru creșterea lor. Acest fenomen este asociat cu o mutație care duce la modificări ale proteinei receptorului P12.

Farmacocinetica tuturor aminoglicozidelor este aproximativ aceeași. Moleculele de amino-glicozidă sunt compuși foarte polari și, prin urmare, sunt puțin solubili în lipide și, prin urmare, atunci când sunt administrați pe cale orală, practic nu sunt absorbiți din tractul gastro-intestinal (mai puțin de 2% intră în circulația sistemică). Totuși, în cazul bolilor infecțioase ale absorbției tractului gastrointestinal, ingestia atât de lungă poate duce la acumularea de aminoglicozide și la apariția concentrațiilor toxice. Principalele căi de administrare a aminoglicozidelor cu utilizarea lor sistemică sunt IM / IV. Legarea aminoglicozidelor la proteinele din sânge este scăzută și variază pentru diferite medicamente din această grupă de la 0 la 30% (de exemplu, tobramicina nu este practic legată de proteine). E timpul să ajungem la Cmax cu administrare intramusculară de aminoglicozide - 1-1,5 ore. La pacienții cu afecțiuni grave, în special la șoc, absorbția după injectarea intramusculară poate fi încetinită din cauza unei alimentări sanguine slabe a țesuturilor. Timpul de retenție al concentrației terapeutice în sânge, administrat la fiecare 8 ore, este de aproximativ 8-10 ore. Volumul de distribuție (0,15-0,3 l / kg) este aproape de volumul fluidului extracelular și este de 25% din masa corporală slabă. Datorită polarității lor, aminoglicozidele nu penetrează majoritatea celulelor. Acestea sunt distribuite în principal în plasma sanguină și în fluidul extracelular (inclusiv lichidul abcesiv, revărsatul pleural, fluidele ascitice, pericardice, sinoviale, limfatice și peritoneale), cu excepția fluidului cefalorahidian. În concentrațiile terapeutice la adulți, aminoglicozidele nu trec prin bariera hemato-encefalică, cu inflamația meningelor, creșterea permeabilității. De exemplu, în absența inflamației, concentrația de aminoglicozidă în lichidul cefalorahidian poate fi mai mică de 10% din ser, în timp ce meningita poate ajunge la 20-50% din conținutul în sânge. Nou-născuții ating concentrații mai mari în lichidul cefalorahidian decât adulții. Totuși, în organism există țesuturi în care antibioticele aminoglicozidice penetrează bine și unde se acumulează intracelular. Acestea includ organe cu aport bun de sânge - ficatul, rinichii (se acumulează în cortex), țesuturile urechii interne. Astfel, concentrația aminoglicozidelor din urechea internă și rinichii poate fi de 10 ori mai mare decât nivelul plasmatic al acestora. În leucocitele polimorfonucleare, aminoglicozidele se găsesc în concentrații care reprezintă aproximativ 70% din concentrațiile extracelulare. Aminoglicozidele practic nu sunt biotransformate. Excretați prin rinichi prin filtrare glomerulară în formă neschimbată, creând concentrații mari în urină. Atunci când aminoglicozidele sunt administrate pe cale orală, 80-90% se excretă în fecale în formă neschimbată. Concentrațiile scăzute se găsesc în bilă, laptele matern, secrețiile bronșice. T1/2 din sânge la adulți cu funcție renală normală este de aproximativ 2-2,5 ore; la copii acest timp este mai lung (datorită imaturității mecanismelor de excreție). Deci, la nou-născuții din primele zile ale vieții1/2 poate fi de până la 15-18 ore, scurtarea la 21 de zile de viață până la 6 ore1/2 crește cu insuficiență renală (de 7 sau mai multe ori). Cu supradozajul sau cumularea aminoglicozidelor, hemodializa și dializa peritoneală sunt eficiente.

Principalele indicații pentru utilizarea aminoglicozidelor sunt infecții sistemice severe, cauzate în principal de bacterii gram-negative aerobe și de stafilococi (gentamicină, netilmicină, amikacin, tobramicină etc.). Aminoglicozidele sunt uneori prescrise empiric sub formă de monoterapie, mai des - dacă se suspectează o etiologie mixtă - se utilizează în combinație cu beta-lactame și medicamente active împotriva anaerobelor (de exemplu, linkosamide).

Aminoglicozidele au o gamă terapeutică îngustă și sunt compuși mai toxici decât alte grupuri de antibiotice, astfel încât acestea trebuie prescrise doar pentru boli grave și numai în cazurile în care agenții antibacterieni mai puțin toxici sunt ineficienți sau din anumite motive sunt contraindicați.

Aminoglicozidele pot fi indicate în tratamentul spitalizării (nozocomei, nosocomi, din greacă, Nosokomeo - pentru a îngriji bolnavii) infecții cu localizare diferită, sunt eficace în bacteremie, septicemie, pacienți cu neutropenie, endocardită, osteomielită, în cazuri de durere obstructivă., abces în cavitatea abdominală). În urologie, aceste medicamente sunt folosite (în principal în spital) pentru tratamentul infecțiilor complicate ale sistemului urinar (forme severe de pielonefrită, perinefrită, urosepsis, carbuncle rinichi). Aminoglicozidele sunt utilizate în tratamentul complicațiilor postoperatorii purulente, după operațiile pe oase și articulații, pentru prevenirea infecțiilor la pacienții cu neutropenie.

Aminoglicozidele sunt indicate pentru tratamentul bolilor infecțioase periculoase, inclusiv ciuma și tularemia (în special streptomicina).

Aminoglicozidele se utilizează în terapia combinată pentru tuberculoză: streptomicina este unul dintre principalele medicamente anti-tuberculoză, este, de asemenea, utilizat pentru tratarea unor infecții rare; kanamicina și amikacina sunt medicamente de rezervă anti-tuberculoză.

Conform indicațiilor speciale (infecții intestinale, decontaminare intestinală selectivă), aminoglicozidele sunt administrate pe cale orală (neomicină, kanamicină).

Condițiile obligatorii pentru numirea aminoglicozidelor sunt:

- estimarea strictă a dozei, luând în considerare greutatea corporală, vârsta pacientului, funcția renală, localizarea și severitatea infecției;

- aderarea la regimul de dozare;

- monitorizarea concentrației unei substanțe în sânge;

- determinarea nivelului creatininei plasmatice (datorită creșterii T1/2 cu insuficiență renală);

- audiometrie înainte și după tratament.

In aminoglicozidele oftalmologie (amikacina, gentamicina, neomicina, netilmicină, tobramicină) aplicat local sub formă de instilații, injecții subconjunctivale și intravitroase, precum și sistemic. Soluțiile pentru administrare topică sunt preparate ex tempore. Aminoglicozidele trec destul de bine prin bariera hematofatică. În cazul utilizării sistemice, concentrația terapeutică în umiditate în camera anterioară și în vitro este realizată încet (1-2 ore). Când se introduc în sacul conjunctival, ele practic nu sunt supuse absorbției sistemice, ele se găsesc în concentrații terapeutice în stratul corneei, umiditatea camerei anterioare și corpul vitroasă timp de 6 ore.

Indicații pentru destinație aminoglicozîdicîn practica oftalmic sunt următoarele boli infecțioase și inflamatorii: blefarită, conjunctivită, keratoconjunctivita, keratite bacteriene, dacriocistita, uveite și alte aminoglicozide se aplică și prevenirea complicațiilor infecțioase postoperatorii și posttraumatice.. Streptomicina este cel mai eficient pentru tratamentul leziunilor oculare tuberculoase.

Au fost dezvoltate forme topice speciale de gentamicină, tobramicină și neomicină pentru aplicații topice în oftalmologia și otolaringologia infecției bacteriene purulente. Pentru infecțiile cu o componentă pronunțată inflamatorie și alergică, lecformurile sunt eficiente, unguent, cu un conținut suplimentar de dexametazonă sau betametazonă.

Toate antibioticele aminoglicozidice au proprietăți toxice caracteristice - ototoxicitate (cohlear și vestibular), nefrotoxicitate și, rareori, neurotoxicitate cu dezvoltarea blocadei neuro-musculare.

Mai frecvent, nefro- și ototoxicitatea se manifestă la copii, la pacienții vârstnici, cu funcție renală afectată inițial și auz. Cu toate acestea, dezvoltarea de nefrotoxicitate la copii sub trei luni de viata sunt mai putin predispusi decat adultii, deoarece mecanismul de blocare a renale epiteliale de frontieră perie-antibiotic aminoglicozidic încă insuficient dezvoltată.

Conform studiilor efectuate la animale și la om, ototoxicitatea și nefrotoxicitatea de antibiotice aminoglicozidice, datorită faptului că se acumulează în concentrații ridicate în cortexul renal, precum și în endolimfă și perilimfei a urechii interne.

Ototoxicitatea aminoglicozidelor este o manifestare severă a efectelor secundare. Acumularea unei substanțe în celulele de păr exterioare și interioare ale organului Corti conduce la schimbările lor. Difuzarea inversă a substanței în sânge este lentă. T1/2 aminoglicozidele de la fluidele urechii interne 5-6 ori mai mari decât T1/2 din sânge. Cu o concentrație serică mare de aminoglicozidă în sânge, riscul de ototoxicitate crește.

Gravitatea tulburărilor auditive și vestibulare persistente depinde de numărul de celule de păr deteriorate și crește odată cu creșterea duratei tratamentului. Cu utilizarea repetată a aminoglicozidelor, tot mai multe celule de păr mor, în cele din urmă acest lucru poate duce la surzenie. Numărul celulelor de păr scade odată cu vârsta, astfel încât efectul ototoxic este mai probabil la pacienții vârstnici.

Deși toate aminoglicozidele sunt capabile să provoace atât tulburări auditive, cât și vestibulare, efectul ototoxic al anumitor medicamente este parțial selectiv. Astfel, streptomicina și gentamicina produc de obicei tulburări vestibulare; amikacina, kanamicina și neomicina - auditive, tobramicina - ambele. Frecvența efectului ototoxic este dificil de estimat. Conform audiometriei, aceasta este în medie de 10-25%. Tulburările cohleare la copii se pot manifesta ca surzenie, iar la copiii sub 1 an - surzenie. Odată cu dezvoltarea efectului ototoxic, percepția frecvențelor înalte (mai mari de 4000 Hz), care poate fi detectată prin audiometrie, este deranjată la început, apoi apare o pierdere ireversibilă a auzului, care se poate observa pentru pacient.

Întrucât manifestările inițiale ale ototoxicității sunt reversibile, pacienții care iau antibiotice cu doze mari de aminoglicozidă și / sau pentru o perioadă lungă de timp trebuie monitorizați cu atenție. Cu toate acestea, pierderea auzului se poate dezvolta la câteva săptămâni după întreruperea tratamentului cu antibiotice.

Atunci când se utilizează parenteral, cele mai multe ototoksichny: neomicină> monomitină> kanamicină> amikacină.

tulburări vestibulare pot manifesta amețeli, pierderea coordonării mișcărilor, modificări ale mersului și alte tulburări vestibulare risc deosebit de mare atunci când se utilizează streptomicina :. Conform studiilor, tulburări vestibulare ireversibile simptomatice a apărut la 20% dintre pacienții tratați cu streptomicină 500 mg de 2 ori pe zi 4 săptămâni.

Nefrotoxicitatea aminoglicozidelor se datorează faptului că acestea se acumulează selectiv în celulele epiteliale ale stratului cortic al rinichilor și pot provoca modificări structurale și funcționale în tubulul proximal. La doze moderate, epiteliul tubular se umflă, cu o posibilă dezvoltare a necrozei tubulare acute. Efectul nefrotoxic conduce la creșterea creatininei serice sau la scăderea clearance-ului creatininei. O ușoară și de obicei reversibilă disfuncție renală este observată la 8-26% dintre pacienții care primesc aminoglicozide mai mult de câteva zile. Nefrotoxicitatea depinde de doza totală și, prin urmare, apare mai frecvent cu tratamentul pe termen lung. Efectul nefrotoxic este sporit dacă Cmin în sânge depășește pragul toxic. Aminoglicozidele separate diferă în ceea ce privește gradul de nefrotoxicitate, care, conform experimentelor pe animale, depinde de concentrația medicamentului în substanța corticală a rinichilor. Neomicina într-o măsură mai mare decât alte aminoglicozide, se acumulează în rinichi și are o nefrotoxicitate ridicată, se utilizează în principal pe plan local. Cel mai puțin nefrotoxicitate în streptomicină și netilmicină. În comparație cu gentamicina, amikacina este mai puțin nefrotoxică, dar oarecum mai ototoxică (partea auditivă a celei de-a opta perechi de nervi cranieni este mai frecvent afectată de vestibulară). Probabilitatea de ototoxicitate este mai mare în cazul disfuncției renale și a deshidratării, arde. O doză zilnică unică (80-100% din doza standard) reduce riscul de efecte toxice, menținând în același timp eficacitatea clinică similară. Gradul de nefrotoxicitate scade în intervalul: gentamicină> amikacin> kanamicină> tobramicină. Se crede că factorii de risc pentru efectele nefrotoxice sunt vârsta înaintată, boala hepatică și șocul septic. Consecința cea mai periculoasă a leziunilor renale este eliminarea mai lentă a substanței, ceea ce sporește în continuare toxicitatea. Deoarece celulele tubulare proximale sunt capabile de regenerare, funcția renală afectată este de obicei reversibilă dacă pacientul nu are o patologie renală anterioară.

Aminoglicozidele pot agrava transmiterea neuromusculară, provocând blocarea neuromusculară. Ca urmare a slăbiciunii musculaturii respiratorii diafragmatice și a altor organe respiratorii, paralizia respiratorie este posibilă. Conform experimentelor pe animale, aminoglicozidele inhibă eliberarea acetilcolinei din terminalele presinaptice și reduc sensibilitatea receptorilor n-colinergici la membranele postsynaptice.

Riscul acestei complicații crește în următoarele cazuri: apariția concentrației toxice a medicamentului în sânge (de 8-10 ori mai mare decât cea terapeutică); ereditare sau dobândite predispoziție la tulburări de transmitere neuromusculară (de exemplu, parkinsonism, miastenie); perioada neonatală, mai ales la copiii prematuri (nou-născuți și stocuri mici de acetilcolină în caz de excitație în fanta sinaptică sale eliberat mai puțin, în plus, la copii peste activitatea acetil- și butirilcolinesteraza care distrug acetilcolina); numirea simultană a relaxanților musculare și a altor medicamente care afectează transmiterea neuromusculară.

Efectul aminoglicozidelor asupra conductibilității neuromusculare este egalat cu calciu, prin urmare, sărurile de calciu sunt administrate pacientului în / pentru tratamentul acestei complicații.

Alte tulburări neurologice care pot provoca aminoglicozide includ encefalopatia și parestezia. Streptomicina poate provoca leziuni ale nervului optic.

Aminoglicozidele nu sunt alergeni puternici, prin urmare erupția cutanată, mâncărimea, umflarea sunt rareori observate. Efectul iritant cu tehnica corectă de introducere este rareori văzut.

Manifestarea efectelor toxice ale aminoglicozidelor este posibilă și atunci când este aplicată local (în special pe fundalul insuficienței renale). Deci, în cazul utilizării externe prelungite, în special în zonele mari de piele deteriorată (răni extinse, arsuri), medicamentele sunt absorbite în circulația sistemică. Aminoglicozidele sunt absorbite rapid atunci când sunt injectate în cavitățile serice, cu posibila blocare a transmiterii neuromusculare.

Utilizați în timpul sarcinii. Toate aminoglicozid trec prin placenta, creând uneori concentrații semnificative în sângele din cordonul ombilical și / sau lichidul amniotic, și poate avea un efect nefrotoxic asupra fătului (concentrația aminoglicozidelor în sânge fetal este de 50% din nivelul din sângele mamei). În plus, există rapoarte că unele aminoglicozide (streptomicină, tobramicină) au cauzat pierderea auzului, până la o surzenie completă ireversibilă bilaterală congenitală la copiii ale căror mame au primit aminoglicozide în timpul sarcinii. Nu există date suficiente privind utilizarea altor aminoglicozide în timpul sarcinii; nu au fost efectuate studii adecvate și strict controlate privind utilizarea la om. În acest sens, utilizarea aminoglicozidelor în timpul sarcinii este posibilă numai din motive de sănătate, când alte grupuri de antibiotice nu pot fi utilizate sau au fost ineficiente.

Utilizați în timpul alăptării. Aminoglicozidele penetrează în laptele matern în cantități diferite, dar mici (de exemplu, până la 18 μg / ml pentru kanamicină). Cu toate acestea, aminoglicozidele sunt slab absorbite din tractul gastro-intestinal și complicațiile asociate la copii nu sunt înregistrate. Cu toate acestea, în momentul tratamentului trebuie să opriți alăptarea, deoarece există o probabilitate mare de disbioză la copil.

Interacțiunea cu alte medicamente. Antibioticele aminoglicozide sunt incompatibile farmaceutic cu penicilinele, cefalosporinele, heparina de sodiu, cloramfenicolul (precipitat). Este imposibil să se atribuie în același timp, și timp de 2-4 săptămâni după aminoglicozidele terapie, ototoxicitate (furosemid, acid etacrinic, polimixine, glicopeptide, acid acetilsalicilic, etc.) și nefrotoxicitate (meticilina, ureido și karboksipenitsilliny, polimixine, vancomicină, cefalosporinele I generație, aciclovir, ganciclovir, amfotericină B, preparate de platină și aur, dextrani - poliglicu-kină, reopoliguicină, indometacin etc.). Relaxantele musculare cresc probabilitatea de paralizie respiratorie. Indometacin, fenilbutazona și alte AINS care interferează cu fluxul sanguin renal pot încetini excreția aminoglicozidelor din organism. Cu utilizarea simultană și / sau secvențială a două sau mai multe aminoglicozide (neomicina, gentamicina și monomitsin tobramicina, netilmicina, amikacina), efectul antibacterian este redus (pentru un mecanism de competiție „captare“ a celulei microbiene) și efectele toxice sunt amplificate. Cu utilizare simultană cu agenți pentru anestezie prin inhalare, incl. metoxifluranul, medicamentele curative, analgezicele opioide, sulfatul de magneziu și polimixinele pentru administrare parenterală, precum și transfuzia de cantități mari de sânge cu agenți de conservare citrat crește blocarea neuromusculară.

Prezența reacțiilor de hipersensibilitate la unul dintre aminoglicozidele din istorie este o contraindicație pentru numirea altor medicamente în acest grup datorită prezenței hipersensibilității încrucișate. În aplicarea sistemică a antibioticelor, aminoglicozide necesare pentru a compara riscurile și beneficiile atunci când următoarele probleme medicale: deshidratare, insuficiență renală severă cu azotemie, și uremie, leziuni VIII perechi de nervi cranieni, boli ale auditive si vestibulare, nevrita cohlear, miastenia gravis, boala Parkinson și botulismul (datorită faptului că aminoglicozidele pot provoca o transmitere neuromusculară afectată, ceea ce duce la o mai mică slăbire a mușchilor scheletici), perioada neonatală, prematur copii, ECN limită de vârstă.

Trebuie avut în vedere faptul că condițiile favorabile apariției ototoxicității și nefrotoxicității sunt: ​​excesul prelungit (chiar și într-o mică măsură) a concentrației terapeutice a medicamentului în sânge; boli ale rinichilor și ale sistemului cardiovascular, care conduc la cumul; boală, facilitând pătrunderea aminoglicozidului LCR urechii interne (otita, meningita, trauma nașterii, hipoxie la naștere, etc.)., Oto-și nefrotoxice droguri simultane.

Pentru a preveni nefrotoxicitatea aminoglicozidelor necesită monitorizarea constantă a funcției renale: urinalysis, test de sânge cu determinarea creatininei și calcularea ratei de filtrare glomerulară la fiecare trei zile (este necesară o scădere a acestui parametru pentru îndepărtarea de 50% din medicament), monitorizarea concentrației medicamentului în sânge. Trebuie avut în vedere faptul că la pacienții cu insuficiență renală aminoglicozidele se acumulează și crește riscul de acțiune nefrotoxică și, prin urmare, este necesară ajustarea dozei.

Pentru prevenirea ototoxicității, este necesar să se efectueze monitorizarea audiometrică și de laborator cel puțin de două ori pe săptămână, precum și monitorizarea atentă a concentrațiilor aminoglicozidelor din sânge.

În legătură cu posibilitatea de transmitere neuromusculară afectată în timpul tratamentului cu aminoglicozide, aceste medicamente nu trebuie administrate pacienților cu miastenie, în fundal și după introducerea relaxanților musculare.

Datorită faptului că farmacocinetica aminoglicozidelor este variabilă și concentrațiile terapeutice pot fi depășite, este necesară monitorizarea concentrației de medicamente în sânge în timpul tratamentului. Valorile concentrațiilor de vârf ale sângelui variază de la pacienți diferiți și depind de volumul de distribuție. Valoarea volumului de distribuție este legată de greutatea corporală, volumul de lichid și țesutul adipos, starea pacientului. De exemplu, volumul de distribuție este crescut la pacienții cu arsuri extinse, ascite și, dimpotrivă, redus în distrofie musculară.

Pentru aminoglicozida T1/2 din urechea interioară și rinichii pot ajunge la 350 de ore sau mai mult. Următoarele concentrații ale antibioticelor din sânge sunt determinate timp de două sau mai multe săptămâni după întreruperea tratamentului. În acest sens, este imposibil să se efectueze un tratament repetat cu aminoglicozide timp de 2-4 săptămâni după ultima administrare a medicamentului din acest grup, datorită probabilității ridicate de efecte secundare.

În practica dentară, aminoglicozide utilizate în osteomielită și alte procese grele cauzate de alte antibiotice flora multirezistente, precum și local (gentamicină) cu periodontita, stomatită, cheilită.

Sugarii care au primit streptomicină în doze care depășesc doza maximă recomandată au avut depresie SNC (stupoare, letargie, comă sau depresie respiratorie profundă). Trebuie amintit faptul că toate aminoglicozidele pot provoca o blocare a transmiterii neuromusculare. Trebuie să se acorde atenție (inclusiv atunci când se utilizează amikacin, gentamicină, kanamicină, netilmicină și tobramicină) atunci când se utilizează la sugari și nou-născuți prematuri, deoarece funcțiile lor renale sunt subdezvoltate și acest lucru poate duce la o creștere a T1/2 și manifestarea efectelor toxice.

În concluzie, trebuie remarcat faptul că aminoglicozidele sunt antibiotice bactericide cu spectru larg, cu o eficacitate predominantă împotriva florei gram-negative aerobe. În ciuda faptului că aminoglicozidele au o toxicitate mai mare în comparație cu alte antibiotice, acestea nu și-au pierdut semnificația și sunt utilizate pentru a trata infecțiile severe, inclusiv endocardită, sepsis, tuberculoză. O caracteristică importantă a acțiunii aminoglicozidelor este activitatea lor împotriva majorității agenților cauzali ai bolilor infecțioase periculoase.