Macrolide Antibiotice

Macrolidele sunt o clasă de antibiotice, baza a cărei structură chimică este un inel macrociclic de lactonă. În funcție de numărul de atomi de carbon din ciclu, macrolidele sunt împărțite în 14-membri (eritromicină, roxitromicină, claritromicină), 15-membri (azitromicină) și 16-membri (midecamicină, spiramicină, josamycin). Importanța clinică principală este activitatea macrolidelor împotriva coccilor gram-pozitivi și a agenților patogeni intracelulare (micoplasma, chlamydia, campylobacter, legionella). Macrolidele se numără printre cele mai puțin toxice antibiotice.

Clasificarea macrolidelor

Mecanism de acțiune

Efectul antimicrobian este cauzat de o încălcare a sintezei proteinelor pe ribozomii celulei microbiene. De regulă, macrolidele au un efect bacteriostatic, dar în concentrații mari pot acționa bactericid împotriva GABHS, pneumococ, tuse convulsivă și agenți patogeni difterici. Macrolidele prezintă PAE împotriva cocci gram-pozitivi. În plus față de acțiunea antibacteriană, macrolidele posedă activitate imunomodulatoare și moderată antiinflamatoare.

Spectrul de activitate

Macrolidele sunt active împotriva cocilor gram-pozitivi, cum ar fi S. pyogenes, S. pneumoniae, S. aureus (cu excepția MRSA). În ultimii ani sa constatat o creștere a rezistenței, dar în același timp, macrolidele cu 16 membri pot rămâne în unele cazuri active împotriva pneumococilor și a streptococilor pyogenici rezistenți la medicamente de 14 și 15 de membri.

Macrolidele acționează asupra agenților cauzali ai tusei convulsive și a difteriei, moraccellei, legionelii, campilobacterului, listeriei, spirochetelor, chlamydiilor, micoplasmelor, ureaplasmei, anaerobelor (cu excepția B. fragilis).

Azitromicina este superioară altor macrolide în activitate împotriva H.influenzae și claritromicinei - împotriva H.pylori și micobacteriilor atipice (M.avium, etc.). Efectul claritromicinei asupra H.influenzae și al unui număr de alți agenți patogeni este mărit de metabolitul său activ, 14-hidroxilaritromicina. Spiramicina, azitromicina și roxitromicina sunt active împotriva unor protozoare (T.gondii, Cryptosporidium spp.).

Microorganismele din familia Enterobacteriaceae, Pseudomonas spp. și Acinetobacter spp. au rezistență naturală la toate macrolidele.

Farmacocinetica

Absorbția macrolidelor în tractul gastrointestinal depinde de tipul de medicament, forma de dozare și prezența alimentelor. Alimentele reduc în mod semnificativ biodisponibilitatea eritromicinei, într-o măsură mai mică, roxitromicina, azitromicina și midecamicina, nu au practic niciun efect asupra biodisponibilității claritromicinei, spiramicinei și josamicinei.

Macrolidele sunt antibiotice de țesut, deoarece concentrațiile serice ale acestora sunt semnificativ mai mici decât cele ale țesutului și variază în funcție de medicamente diferite. Cele mai mari concentrații serice sunt observate la roxitromicină, cel mai scăzut - la azitromicină.

Macrolidele, în grade diferite, se leagă de proteinele plasmatice. Cea mai mare legare la proteinele plasmatice este observată în roxitromicină (mai mult de 90%), cel mai mic - în spiramicină (mai puțin de 20%). Ele sunt bine distribuite în organism, creând concentrații ridicate în diferite țesuturi și organe (inclusiv glanda prostatică), în special în timpul inflamației. În același timp, macrolidele penetrează în celule și creează concentrații intracelulare ridicate. Ei trec prost în BBB și în bariera hematofatică. Treceți prin placentă și intrați în laptele matern.

Macrolidele sunt metabolizate în ficat, cu participarea sistemului microzomal al citocromului P-450, metaboliții sunt excretați în principal cu bilă. Unul dintre metaboliții de claritromicină are activitate antimicrobiană. Metabolitul este excretat în principal cu bilă, excreția renală este de 5-10%. Timpul de înjumătățire al medicamentelor variază de la 1 oră (midecamicină) la 55 de ore (azitromicină). În cazul insuficienței renale în majoritatea macrolidelor (cu excepția claritromicinei și roxitromicinei), acest parametru nu se modifică. În cazul cirozei hepatice, este posibilă o creștere semnificativă a perioadei de înjumătățire plasmatică a eritromicinei și a josamicinei.

Reacții adverse

Macrolidele sunt unul dintre cele mai sigure grupuri de ILA. HP este, în general, rar.

Tulburări gastro-intestinale: durere sau disconfort la nivelul stomacului, greață, vărsături, diaree (eritromicina le provoacă cel mai adesea, are un efect prokinetic, mai ales - spiramicina și josamicina).

Ficat: creșterea tranzitorie a activității transaminazelor, hepatita colestatică, care se poate manifesta ca icter, febră, stare generală de rău, slăbiciune, durere abdominală, greață, vărsături (de multe ori cu eritromicină și claritromicină, foarte rar cu spiramicină și josamicină).

SNC: dureri de cap, amețeli, pierderea auzului (rareori cu / în introducerea unor doze mari de eritromicină sau claritromicină).

Inima: interval prelungit QT pe o electrocardiogramă (rare).

Reacții locale: flebită și tromboflebită cu / în introducere, cauzate de acțiunea iritantă locală (macrolidele nu pot fi introduse într-o formă și flux concentrat, ele sunt introduse numai prin perfuzie lentă).

Reacțiile alergice (erupții cutanate, urticarie etc.) sunt foarte rare.

mărturie

Infecții VDP: tonsilofaringita streptococică, sinuzită acută, CCA la copii (azitromicină).

Infecții PDP: exacerbarea bronșitei cronice, pneumonie comunitară (inclusiv atipică).

Difteric (eritromicină în asociere cu ser anti-difteric).

ITS: chlamydia, sifilis (cu excepția neurosifililor), chancroid, limfogranulom veneric.

Acneea severă (eritromicină, azitromicină).

Campylobacter gastroenterită (eritromicină).

Eradicarea H. pylori în ulcerul gastric și ulcerul duodenal (claritromicină în asociere cu amoxicilină, metronidazol și medicamente antisecretorii).

Prevenirea și tratamentul micobacteriilor cauzate de M.avium la pacienții cu SIDA (claritromicină, azitromicină).

prevenirea tusei convulsive la persoanele expuse la pacienți (eritromicină);

salubrizarea purtătorilor de meningococ (spiramicină);

prevenirea tot timpul a reumatismului cu alergie la penicilină (eritromicină);

prevenirea endocarditei în stomatologie (azitromicină, claritromicină);

decontaminarea intestinală înainte de operația de colon (eritromicină în combinație cu kanamicină).

Contraindicații

Reacția alergică la macrolide.

Sarcina (claritromicină, midekamitină, roksitromitină).

Alăptarea (josamicină, claritromicină, midekamitină, roxitromicină, spiramicină).

avertismente

Sarcina. Există dovezi ale efectelor nedorite ale claritromicinei asupra fătului. Nu sunt disponibile informații care să ateste siguranța roxitromicinei și midecamicinei pentru făt, astfel încât acestea să nu fie, de asemenea, prescrise în timpul sarcinii. Eritromicina, josamicina și spiramicina nu au un efect negativ asupra fătului și pot fi administrate femeilor însărcinate. Azitromicina este utilizată în timpul sarcinii în caz de urgență.

Alaptarea. Majoritatea macrolidelor penetrează laptele matern (datele despre azitromicină nu sunt disponibile). Informații privind siguranța pentru un bebeluș alăptează sunt disponibile numai pentru eritromicină. Utilizarea altor macrolide pentru femeile care alăptează trebuie, dacă este posibil, să fie evitată.

Pediatrie. Siguranța claritromicinei la copiii cu vârsta sub 6 luni nu a fost stabilită. Timpul de înjumătățire al roxitromicinei la copii poate crește până la 20 de ore.

Geriatrie. Nu există restricții privind utilizarea macrolidelor la vârstnici, dar este necesar să se țină cont de modificările posibile legate de vârstă ale funcției hepatice, precum și de creșterea riscului de pierdere a auzului la utilizarea eritromicinei.

Funcția renală este afectată. Cu o scădere a clearance-ului creatininei mai mic de 30 ml / min, timpul de înjumătățire a claritromicinei poate crește până la 20 ore și metabolitul său activ la 40 de ore. Timpul de înjumătățire al roxitromicinei poate crește până la 15 ore, cu o scădere a clearance-ului creatininei la 10 ml / min. În astfel de situații, poate fi necesar să se ajusteze regimul de dozare al acestor macrolide.

Disfuncția hepatică. În cazul bolilor hepatice severe, macrolidele trebuie utilizate cu prudență, deoarece timpul de înjumătățire plasmatică poate crește și riscul de hepatotoxicitate crește, în special în cazul medicamentelor precum eritromicina și josamicina.

Heart Disease. Utilizați cu prudență la extinderea intervalului QT pe o electrocardiogramă.

Interacțiuni medicamentoase

Cele mai multe dintre interacțiunile medicamentoase ale macrolidelor se bazează pe inhibarea lor a citocromului P-450 în ficat. În funcție de severitatea inhibării sale, macrolidele pot fi distribuite în următoarea ordine: claritromicină> eritromicină> josamycin = midecamicină> roxitromicină> azitromicină> spiramicină. Macrolidele inhibă metabolismul și cresc concentrația anticoagulanților indirecți în sânge, teofilină, carbamazepină, acid valproic, disopiramidă, medicamente ergot, ciclosporină, care cresc riscul de apariție a HP, caracteristic acestor medicamente și pot necesita corectarea regimului lor de dozaj. Nu se recomandă combinarea macrolidelor (cu excepția spiramicinei) cu terfenadină, astemizol și cisaprid datorită riscului de a dezvolta tulburări de ritm cardiac sever datorită prelungirii intervalului QT.

Macrolidele pot crește biodisponibilitatea digoxinei atunci când sunt administrate prin slăbirea inactivării microflorei intestinale.

Antiacidele reduc absorbția macrolidelor, în special a azitromicinei, în tractul gastro-intestinal.

Rifampicina îmbunătățește metabolizarea macrolidelor în ficat și reduce concentrația acestora în sânge.

Macrolidele nu trebuie combinate cu lincosamide datorită mecanismului de acțiune similar și posibilității concurenței.

Eritromicina, în special atunci când / în introducere, poate spori absorbția alcoolului în tractul digestiv și poate crește concentrația acestuia în sânge.

Informații despre pacient

Cele mai multe macrolide ar trebui să fie ingerate cu o oră înainte sau 2 ore după masă și numai claritromicina, spiramicina și josamicina pot fi luate indiferent de masă.

Eritromicina trebuie administrată cu un pahar plin de apă.

Formele de dozare lichide pentru ingestie se prepară și se iau în conformitate cu instrucțiunile atașate.

Respectați cu strictețe regimul și regimul de tratament pe toată durata tratamentului, nu treceți peste doză și nu o luați la intervale regulate. Dacă pierdeți o doză, luați-o cât mai curând posibil; Nu luați dacă este aproape timpul să luați următoarea doză; nu dublează doza. Pentru a rezista la durata tratamentului, în special la infecțiile streptococice.

Nu utilizați medicamente care au expirat.

Consultați un medic dacă ameliorarea nu apare în câteva zile sau apar simptome noi.

Nu luați macrolidele cu antiacide.

Nu beți alcool în timpul tratamentului cu eritromicină.

Antibioticele macrolide: numele și efectele medicamentelor

Un grup de medicamente a căror structură se bazează pe un inel macrociclic de lactonă cu 14 sau 16 membri se numește antibiotice macrolide. Acestea aparțin polietidelor de origine naturală. Utilizarea lor ajută la stoparea creșterii și dezvoltării bacteriilor dăunătoare.

Mecanismul de acțiune al macrolidelor

Grupul de macrolide include azalide (substanțe cu 15 membri) și cetolide (medicamente cu 14 membri), în mod nominal, tacrolimus imunosupresor (23 de membri). Efectul antimicrobian al agenților este asociat cu sinteza proteinelor depreciate pe ribozomii celulei microbiene. Dozele terapeutice de medicamente au un efect bacteriostatic, în concentrații mari acționează bactericid asupra agenților cauzali ai tusei convulsive, a difteriei, a pneumococilor.

Macrolidele sunt eficiente împotriva cocilor gram-pozitivi, au activitate imunomodulatoare și antiinflamatoare.

Macrolidele se caracterizează prin concentrații ridicate în țesuturi (mai mari decât în ​​plasma sanguină), absența alergiilor încrucișate cu beta-lactame. Acestea acționează asupra streptococilor, micoplasmelor, stafilococilor, chlamydiilor, legionelor, capmilobacteriilor. Enterobacteriile, pseudomonadele, acinetobacteriile sunt rezistente la agenți. Indicatiile pentru utilizarea antibioticelor sunt:

  • tonsilofaringita, sinuzita acuta;
  • exacerbarea bronșitei cronice, pneumoniei atipice dobândite în comunitate;
  • tuse convulsivă
  • chlamydia, sifilis;
  • parodontita, periostita.

Macrolidele sunt utilizate cu prudență în cazul afecțiunilor hepatice severe. Contraindicațiile la utilizarea lor sunt intoleranța la componentele compoziției, la sarcină, la lactație. Reacțiile adverse posibile sunt indicate în instrucțiuni:

  • hepatită, icter;
  • febră, stare generală de rău;
  • tulburări de auz;
  • tromboflebită, flebită;
  • alergii, erupții cutanate, urticarie.

clasificare

Antibioticele unui număr de macrolide sunt împărțite în funcție de metoda de producție în naturale și sintetice, în funcție de structura chimică în 14-, 15- și 16-membri, de-a lungul generațiilor în primul, al doilea și al treilea, în funcție de durata acțiunii lor, în perioada rapidă și prelungită. Clasificarea principală:

Lista antibioticelor macrolide: cel mai nou mijloc de combatere a infecțiilor

Articolul conține o listă de antibiotice macrolide, familiarizarea cu care va ajuta pacientul să se simtă mai încrezător atunci când se confruntă cu nevoia de a le lua. Acest articol va oferi o descriere generală a macrolidelor, va lista principalii reprezentanți ai acestui grup de medicamente și, de asemenea, vom oferi recomandări generale pentru administrarea de antibiotice.

Prezentarea generală a macrolidelor

Antibioticele sunt o clasă largă de produse sintetice sau naturale care pot suprima activitatea vitală a bacteriilor din corpul uman. Principala forță a mecanismului lor de acțiune constă tocmai în distrugerea infecțiilor bacteriene, dar există și antibiotice care sunt eficiente împotriva fungilor, a virușilor, a helminților și chiar împotriva tumorilor.

Lista medicamentelor care sunt antibiotice este foarte largă. Substanțele au structură și proprietăți diferite și au, de asemenea, mai multe generații. Descoperirea antibioticelor macrolide este considerată una dintre cele mai noi realizări ale medicinei în domeniul combaterii infecțiilor bacteriene.

Macrolidele sunt substanțe chimice care, în majoritatea cazurilor, au proprietăți antibiotice. Grupul de macrolide are o structură ciclică complexă, care este un inel polinomial cu resturi de carbon atașate.

Medicamentele din acest grup au un spectru larg de acțiune - au un efect predominant bacteriostatic asupra coccilor gram-pozitivi și a microorganismelor parazitare intracelulare. Mecanismul de acțiune al medicamentelor în acest grup este de a suspenda sinteza proteinelor ribozomale, ca urmare a faptului că bacteriile își pierd capacitatea de a se reproduce și sunt distruse de mecanismele naturale ale sistemului imunitar uman.

Macrolidele sunt considerate antibiotice din noua generație. Utilizarea lor, sub rezerva sensibilității tulpinilor, este de preferat, deoarece Antibioticele cu macrolide au câteva avantaje semnificative față de alte mijloace:

  • un spectru larg de acțiuni care să permită utilizarea unui singur medicament pentru infecții combinate;
  • toxicitate redusă pentru pacient, din cauza căruia medicamentul poate fi utilizat chiar și pe pacienți debilitați;
  • concentrații ridicate în țesuturi, permițându-vă să selectați o doză mai mică pentru a obține efectul dorit.

În plus, faptul că macrolidele sunt antibiotice din noua generație oferă un avantaj acestui grup de medicamente, deoarece majoritatea tulpinilor bacteriene au câștigat rezistență la acestea în decursul anilor când au fost folosite vechile generații de antibiotice, în timp ce macrolidele sunt eficiente în majoritatea cazurilor.

Tipurile de medicamente și eficacitatea acestora

Toate macrolidele pot fi clasificate pe baza diferitelor semne. În primul rând, acest grup de substanțe are 3 generații, iar cetolidele sunt separate de ele separat. Toate aceste grupuri de medicamente diferă în structura structurii chimice și unele dintre proprietățile lor.

În plus, macrolidele pot primi o clasificare după origine. Distingeți medicamente derivate din ingrediente naturale și sintetizate. În funcție de durata acțiunii, distingeți medicamentele pe termen scurt, mediu și lung.

Principalele ținte de control ale macrolidelor sunt stafilococi gram-pozitivi și streptococi. Cei mai frecvenți agenți patogeni împotriva cărora este prescris un antibiotic macrolidic sunt unele tulpini de tuberculoză, tuse convulsivă, infecție hemofilă, infecție cu chlamydia etc.

Beneficiile suplimentare ale medicamentului, în plus față de cele deja exprimate, includ absența efectelor secundare asupra sistemului digestiv. Absorbția acestor substanțe din tractul gastrointestinal este mai mare de 75%. În plus, antibioticul macrolidic este capabil să indice sursa de infecție, fiind transferată la aceasta cu transportul celulelor albe din sânge.

Un alt fapt legat de beneficiile grupului de macrolide este un timp de înjumătățire lung, care permite o pauză lungă între administrarea pastilelor. Cuplat cu o bună absorbție din tractul gastrointestinal, aceasta face ca opțiunea orală să fie cea mai optimă și convenabilă pentru pacient.

Contraindicații și efecte secundare

Datorită faptului că macrolidele sunt cele mai puțin toxice din toate grupele de antibiotice, există foarte puține contraindicații și efecte secundare pentru ele. Reacțiile adverse frecvente, cum ar fi diareea, reacțiile anafilactice, fotosensibilizarea și efectul negativ asupra sistemului nervos nu sunt tipice pentru ele.

Cu toate acestea, femeile gravide, precum și mamele în timpul alăptării și copiii sub 6 luni trebuie să se abțină de la a lua medicamentul. În plus, nu se recomandă utilizarea medicamentelor la pacienții care prezintă insuficiență hepatică sau renală.

În caz de supradozaj și cazuri de utilizare necontrolată a medicamentului, pot apărea efecte toxice cum ar fi cefalee, pierderea auzului, greață, vărsături, diaree. Reacții cutanate, cum ar fi mâncărime sau urticarie, pot să apară.

eritromicină

Eritromicina se referă la preparate derivate din ingrediente naturale. Este disponibil în diferite forme de dozare: pulbere pentru injecție, tablete, supozitoare rectale. În unele cazuri, utilizarea sa este permisă chiar și în cazul sarcinii, dar tratamentul trebuie să fie sub supravegherea strictă a unui medic. Folosirea eritromicinei la pacienții nou-născuți este periculoasă, deoarece poate duce la apariția anomaliilor gastro-intestinale.

Roxithromycin

Roxitromicina este un medicament semisintetic produs sub formă de tablete. Are un procent mai mare de biodisponibilitate, care nu depinde de consumul de alimente în tractul gastro-intestinal. În plus, medicamentul își păstrează concentrația în țesuturi mult mai mult, este mult mai bine tolerat de către pacienți și nu are interacțiuni cu alte antibiotice, ceea ce ar putea provoca reacții toxice sau alergice.

claritromicină

Ca și medicamentul anterior, se referă la antibiotice semi-sintetice. Poate fi introdus în organism atât pe cale orală, cât și prin injecție. Medicamentul are o biodisponibilitate ridicată și este adesea folosit în lupta împotriva infecțiilor atipice. Nu se aplică tratamentului femeilor însărcinate și care alăptează, precum și nou-născuților.

Numirile care utilizează Claritromicina sunt foarte largi - pot fi utilizate atât pentru tratamentul infecțiilor respiratorii, cât și pentru tratamentul ulcerelor gastrice și intestinale, a abceselor și a fierului pielii, precum și a infecției cu chlamydia. Pot apărea reacții adverse foarte rare, inclusiv reacții ale sistemului nervos - cosmaruri, cefalee, amețeli etc.

azitromicina

Azitromicina se referă la azalide semisintetice. Cel mai faimos reprezentant al pieței farmaceutice, lansat pe baza acestui medicament - Sumamed. Medicamentul este disponibil în multe variante de forme farmaceutice - tablete, siropuri, pulberi, capsule, precum și pulberi pentru injectare.

Azitromicina este considerată optimă pentru tratamentul multor infecții respiratorii, deoarece are o biodisponibilitate mai mare comparativ cu, de exemplu, cu eritromicina, într-o măsură mai mică depinde de mese. Principalul avantaj al acestui instrument este acela că are un efect imunomodulator și are un efect de protecție chiar și după un timp după terminarea tratamentului.

spiramicină

Spiramicina a fost izolată de componentele naturale (produse reziduale ale unei culturi bacteriene). Este utilizat pe scară largă în practicarea otolaringologiei, deoarece eficientă împotriva formelor rezistente de pneumonie. În plus, este eficient în tratarea meningitei, reumatismului, artritei, infecțiilor tractului urinar.

Poate fi folosit și pentru a trata femeile însărcinate, totuși alăptarea în timpul tratamentului este mai bine să se oprească. Disponibil sub formă de forme orale, precum și pulberi pentru perfuzie intravenoasă. Efectele secundare în timpul utilizării medicamentului au fost înregistrate foarte rar, totuși, printre erupțiile cutanate observate, greață, vărsături apar.

Midecamicina (Macropen)

La fel ca și predecesorul său, este o substanță de origine naturală. Numiți pentru a lupta împotriva infecțiilor respiratorii, a infecțiilor pielii, precum și a tractului urinar și a tractului gastro-intestinal. Disponibil sub formă de tablete, suspensii gata preparate, precum și pulbere pentru prepararea lor. Folosit pentru a trata copiii de la 2 luni, bine absorbit, rapid și pentru o lungă perioadă de timp ajunge la concentrare efectivă.

telitromicină

Telitromicina este singurul reprezentant al cetolidelor, obținut printr-o metodă semisintetică. Aceasta diferă în structura sa chimică de toate celelalte macrolide. Medicamentul este utilizat pentru a trata infecțiile tractului respirator superior - pneumonie, bronșită, faringită, amigdalită etc. Datorită faptului că medicamentul este studiat într-o măsură mai mică, acesta nu este prescris la copiii sub 12 ani, femeile însărcinate și care alăptează.

În plus, telitromicina este contraindicată pentru pacienții cu patologii grave ale ficatului, rinichilor și inimii, precum și la pacienții care suferă de intoleranță la deficitul de galactoză sau lactază.

Recomandări pentru administrarea de medicamente

Antibioticele reprezintă un grup de medicamente care necesită o abordare responsabilă a utilizării acestora. În ciuda faptului că macrolidele sunt cele mai sigure dintre ele, acestea pot avea totuși efecte toxice asupra organismului, ignorând regulile de administrare a acestora.

Principalul pericol de utilizare a antibioticelor constă în adaptabilitatea rapidă a bacteriilor. Aportul necontrolat de medicamente conduce la formarea tulpinilor rezistente care se răspândesc rapid din corpul unui pacient până la scara epidemiei. De aceea este atât de important ca un antibiotic să fie prescris de un profesionist.

În plus, indiferent cât de largi sunt spectrele fiecărui medicament individual, nici un antibiotic nu poate acoperi toate tipurile posibile de bacterii. Prin urmare, înainte de a începe să luați medicamente, trebuie să faceți teste pentru a identifica un agent patogen specific. Utilizarea antibioticelor greșite nu este numai lipsită de sens, ci și periculoasă.

Atunci când luați antibiotice, este important să urmați instrucțiunile atașate la medicament. Unele dintre medicamente sunt sensibile la consistență în ceea ce privește consumul de alimente - aceasta afectează modul în care sunt absorbite și acumulează concentrația în organism, care, la rândul său, este un factor determinant în eficiența lor.

De asemenea, este important să se respecte durata consumului de droguri, determinată de medic pe baza testelor și severitatea infecției. Durata insuficientă a antibioticului poate duce la formarea superinfectării, care este mult mai dificil de tratat și poate forma o nouă tulpină rezistentă la medicamente.

Antibioticele, chiar și cele mai sigure dintre ele, au un efect negativ asupra organelor de eliminare - ficatul și rinichii. Prin urmare, este mult mai bine pentru pacient, în momentul tratamentului, să respecte dieta.

Este mai bine să excludeți de la regimul alimentar, carnea roșie, alimentele grase și picante - aceste produse vătămă membrana mucoasă, perturba absorbția medicamentului și, în plus, încarcă ficatul. Desigur, la momentul tratamentului este interzisă consumul de alcool.

Astfel, grupul de macrolide este unul dintre cele mai sigure și mai eficiente mijloace de combatere a infecțiilor bacteriene, dar acest lucru nu elimină responsabilitatea pentru aplicarea lor nici de la medic, nici de la pacient.

Siguranța antibioticelor macrolide: o analiză critică

Publicat în jurnal:
"MEDICINA CLINICĂ", 2012, № 3, p. 23-30

AI Sinopalnikov 1, I.V. Andreeva 2, O.U. Stetsyuk 2
1 Academia Medicală Rusă de Învățământ Postuniversitar, Moscova; 2 Institutul de Cercetare a Terapiei Antimicrobiene Smolensk Academia de Stat de Medicină a Ministerului Sănătății și Dezvoltării Sociale din Federația Rusă

Siguranța antibioticelor macrolide: analiză critică

A.I.Sinopal'nikov, I.VAndreeva, O.U.Stetsuyk
Academia Medicală Română de Educație Postuniversitară; Institutul de Cercetare a Terapiei Antimicrobiene, Academia de Stat din Smolensk

Antibioticele macrolide sunt una dintre cele mai sigure grupuri de agenți antimicrobieni și sunt bine tolerate de către pacienți. În aplicarea macrolide nici cazuri hemato și nefrotoxicitate și artropatii dezvoltare hondro-, efecte toxice asupra sistemului nervos central, fotosensibilitatea și o serie de reacții adverse inerente în alte clase de antimicrobiene, în special reacții anafilactice, sindroame toxice și alergice severe și antibiotice - diaree asociată, extrem de rară. Reacțiile medicamentoase nedorite ale macrolidelor descrise în această revizuire, în majoritatea covârșitoare a cazurilor, sunt modificări ale funcției diferitelor organe și sisteme, sunt reversibile și se opresc după terminarea tratamentului cu macrolide. Profilul favorabil al siguranței face posibilă prescrierea macrolidelor pentru tratamentul diferitelor infecții la pacienții ambulatori și interni, inclusiv copiii, femeile însărcinate, pacienții vârstnici și cei cu comorbidități.

Cuvinte cheie: antibiotice macrolide, reacții adverse nedorite, tolerabilitate.

Antibioticele cu antibiotice macrolide reprezintă cel mai sigur grup de medicamente antimicrobiene, care sunt bine tolerate de către pacienți. Nu au acțiune hemato-, nefro- sau cerebrotoxică, nu provoacă chondro- sau artropatii și nici nu pot afecta sistemul fotosensibilizant. Alte tipuri de antibiotice, cum ar fi reacțiile anafilactice, sindroame toxicoalergice severe și diaree. Cele mai negative efecte ale macrolidelor descrise în această revizuire sunt cele ale terminării terapiei. Este o regulă de bază pentru copiii care sunt femei însărcinate.

Cuvinte cheie: antibiotice macrolide, reacții adverse, tolerabilitate

Antibioticele macrolidice de mai mult de 50 de ani sunt utilizate pe scară largă în practica clinică. Primul reprezentant al acestei clase, eritromicina, a fost descoperit încă din 1952, dar macrolidele chiar și astăzi nu își pierd importanța în tratamentul bolilor infecțioase. Aceasta se datorează, pe de o parte, eficienței înalte a macrolidelor în tratamentul infecțiilor bacteriene obișnuite în comunitate. Pe de altă parte, macrolidele sunt una dintre cele mai sigure grupuri de medicamente antimicrobiene (AMP) disponibile medicilor, ceea ce este confirmat de numeroase studii clinice și mulți ani de experiență în utilizarea acestui grup de AMP în practica clinică [1].

Clasificarea și caracteristicile macrolidelor din grupurile individuale

Conform structurii chimice, macrolidele sunt subdivizate în cele 14, 15 și 16-membri și, conform metodei de preparare, ele sunt împărțite în naturale și semisintetice (tabelul 1). Cunoașterea clasificării macrolidelor este importantă nu numai pentru specialiștii din domeniul terapiei antimicrobiene, ci și pentru practicieni, deoarece există o serie de caracteristici relevante privind siguranța macrolidelor, cum ar fi parametrii farmacocinetici, interacțiunile potențiale ale medicamentului, riscul reacțiilor adverse nedorite (HLR) într-o anumită măsură datorită structurii chimice a moleculei. De exemplu, macrolidele cu 14 membri (în special eritromicina) au un efect stimulativ asupra motilității tractului gastro-intestinal (GIT), care poate conduce la tulburări dispeptice; la medicamentele cu 15 și 16 membri acest efect este mult mai puțin pronunțat.

Tabelul 1. Clasificarea macrolidelor

NLR, care rezultă din utilizarea macrolidelor, în majoritatea covârșitoare a cazurilor sunt modificări funcționale ale diferitelor organe și sisteme pe fundalul tratamentului, care sunt reversibile și se opresc după terminarea tratamentului cu macrolide [2].

Tabelul 2. Principalul NLR și impactul asupra diferitelor organe și sisteme, observate în aplicarea macrolidelor la om [2, modificat].

Modificările ireversibile anatomice și funcționale, adică manifestări ale toxicității reale, pe fundalul utilizării macrolidelor sunt extrem de rare [2].

Trebuie remarcat diferențe semnificative atât în ​​ceea ce privește frecvența și structura NLR, care rezultă din utilizarea diferitelor macrolide: frecvența NLR variază de la 2 la 17% în funcție de medicamentul utilizat și este de obicei direct dependentă de doza de macrolidă [2].

Reacții alergice

Rezultatele cercetărilor sugerează că macrolidele sunt cel mai puțin anafilactogenic grup de antibiotice [3, 4]. Trebuie remarcat faptul că reacțiile alergice la utilizarea macrolidelor sunt foarte rare [5]. Astfel, conform unui studiu la scară largă la care au participat 1893 de pacienți, frecvența reacțiilor alergice la tratamentul AMP a fost maximă cu penicilina (15,6%) și sulfonamidele (7,3%) [6]. Eritromicina, claritromicina, azitromicina au provocat reacții alergice la 2, 0,3% și, respectiv, 0,1% dintre pacienți. Reacțiile alergice la macrolide se manifestă de obicei ca urticarie și exantem maculopapular [5]. Au fost descrise cazuri izolate de anafilaxie cu utilizarea eritromicinei [7]. Datele privind alergia încrucișată la mai multe macrolide lipsesc.

Tulburări ale tractului gastrointestinal

Tulburările de la nivelul tractului gastrointestinal (dureri abdominale, greață, vărsături și / sau diaree) sunt cele mai frecvente efecte secundare care apar în timpul utilizării macrolidelor [1]. Tulburările dispeptice la utilizarea macrolidelor sunt asociate cu stimularea motilității intestinale datorată activării receptorilor de motilină, care apare la un număr semnificativ de pacienți atunci când se utilizează eritromicină [8]. Macrolidele "noi", cum ar fi azitromicina și claritromicina, se caracterizează printr-o tolerabilitate semnificativ mai bună, care este asociată cu un efect prokinetic mai puțin pronunțat [9, 10].

Studiile recente privind azitromicina la pacienții cu pneumonie comunitară au demonstrat că diareea și durerea / disconfortul abdominal au fost cele mai frecvente evenimente adverse [11-13]. Utilizarea claritromicinei la pacienții cu pneumonie comunitară din partea tractului gastro-intestinal a arătat cel mai adesea vărsături, dureri abdominale, diaree și perturbări ale gustului [14-17]. În general, încălcările tractului gastrointestinal sunt principalele NLR în aplicarea azitromicinei și claritromicinei, dar sunt mult mai puțin frecvente decât în ​​tratamentul cu eritromicină [18-20].

Astfel, diareea este o plângere foarte frecventă în timpul terapiei cu macrolide, dar de obicei nu este periculoasă pentru pacient. Incidența adevăratei antibiotice asociate cu diaree (colită cu Clostridium difficile), care este o complicație gravă a tratamentului cu antibiotice sunt descrise în aplicarea majorității UPS, cu toate acestea, a constatat că cele mai multe ori starea apare atunci când se aplică ingibitorzaschischennyh aminopeniciline, cefalosporine, lincosamide și fluorochinolonele [21]. Macrolidele ca atare NLR cauzează mult mai puțin.

Administrarea sistemică a eritromicinei la copiii mici poate duce la dezvoltarea NLR specifică pentru o anumită stenoză macrolid - piloră a nou - născutului [22-24]. Cel mai mare risc de stenoză pilorică se observă atunci când se utilizează eritromicină în primele 2 săptămâni de viață la nou-născuți pe termen lung sau pe termen scurt și cu o durată mai mare de 14 zile [24]. Literatura conține singurul raport referitor la dezvoltarea stenozei pilorice, care a necesitat intervenția chirurgicală la doi copii prematur la vârsta de 7 săptămâni de la tripleți, care au primit azitromicină timp de 5 zile pentru o infecție cauzată de Bordetella pertussis [25]. Conform unui studiu privind eficacitatea azitromicinei ca medicament pentru chimioprofilaxia postoperatorie a tusei convulsive, la 58 de nou-născuți care au primit azitromicină, nu au fost raportate cazuri de stenoză pilorică [26].

cardiotoxicitate

Una dintre cele mai grave manifestări de cardiotoxicitate a medicamentelor (medicamente) este prelungirea intervalului QT și dezvoltarea aritmiilor (de exemplu, tahicardia ventriculară a pirouetălor (torsade de pointes). Aceste HPL se pot dezvolta nu numai pe fundalul utilizării medicamentelor cardiologice (în special a unor medicamente antiaritmice și β blocante), dar și în tratamentul medicamentelor din alte grupuri, în special cu antibioticele [27].

Dintre AMPs, prelungirea intervalului QT și dezvoltarea aritmiilor determină cel mai adesea fluorochinolone, macrolide (eritromicină) și medicamente antifungice (în special fluconazol și voriconazol) [28]. În conformitate cu Sistemul de raportare a evenimentelor adverse (AERS), Administrația pentru Alimente și Medicamente (FDA) pentru perioada de 5 ani (din ianuarie 2004 până în decembrie 2008) a fost înregistrată 374 cazuri de dezvoltare a tahicardiei ventriculare pirouetă în timpul utilizării ABP, cel mai adesea astfel de cazuri au fost înregistrate la utilizarea levofloxacinei (55), a fluconazolului (47), a moxifloxacinei (37) și a voriconazolului (17). Prima Cu toate acestea, cel mai adesea, prelungirea intervalului QT apare când se utilizează fluorochinolone, eritromicină și claritromicină [29].

Din 1970 până în 1996, FD A a înregistrat 346 de cazuri de aritmii cardiace asociate cu utilizarea eritromicinei, dintre care 49 de cazuri au avut ca rezultat aritmii în pericol viața (tahicardie ventriculară, tahicardie ventriculară pirouetă, flutter ventricular) și /. În experimentele pe șobolani, cel mai pronunțat potențial aritmogen a fost găsit în eritromicină și claritromicină, într-o mai mică măsură în azitromicină și roxitromicină [30].

În 2010, au fost publicate rezultatele metaanalizei, în care au fost analizate 48 de articole care conțin date privind cardiotoxicitatea macrolidelor (18 studii clinice și 40 de observații observaționale) [31]. Din toate cazurile de cardiotoxicitate, în 25 de cazuri, macrolidele au fost utilizate ca monoterapie și în 23 de cazuri în asociere cu alte medicamente. Pe baza datelor analizate, sa constatat că din toate macrolidele, eritromicina prezintă cel mai mare risc de a prelungi intervalul QT și a dezvolta tahicardie ventriculară piruetă (21/48 cazuri), urmată de claritromicină (12/48) și azitromipină (6/48). Factorii de risc pentru dezvoltarea reacțiilor cardiotoxice la utilizarea macrolidelor au fost vârsta înaintată, dozele mari, reconstituirea medicamentului, prezența bolilor cardiovasculare concomitente și utilizarea combinată a altor medicamente care prelungesc intervalul QT [31].

În ceea ce privește azitromicina, utilizarea acestuia poate, de asemenea, să conducă la o prelungire a intervalului QT și la dezvoltarea de aritmii, totuși riscul unor astfel de complicații cu terapia cu azitromicină este mai mic decât în ​​cazul altor macrolide (eritromicină și claritromicină), fluorochinolone și o serie de alte medicamente.

Într-un studiu prospectiv, efectul azitromicinei asupra prelungirii intervalului QT a fost studiat la 47 de pacienți cu vârsta cuprinsă între 19 și 77 de ani [32]. Azitromipina a fost prescrisă pentru tratamentul eritemului migrans timp de 5 zile (doza totală de medicament 3 g). Pacienții înainte de apariția bolii au fost practic sănătoși și nu au primit tratament concomitent cu azitromicina. La toți participanții la studiu, sa efectuat un studiu electrocardiografic înainte de tratament și la 7 și 14 zile după începerea tratamentului cu azitromicină. Au fost analizate 141 de ECG. În comparație cu datele inițiale, azitromipina a determinat o prelungire minimă a intervalului QT - cu 6-13 ms 7-14 zile după începerea utilizării azitromicinei (cu o valoare inițială medie de 406 ms). La unii pacienți, înainte de tratament, s-a observat o prelungire a intervalului QT (exces de limită superioară a normei mai mare de 440 ms), care a persistat după tratament, însă nici un pacient (cu QT normal și înainte de tratament) nu a dezvoltat aritmii [32].

Astfel, acest studiu a demonstrat că utilizarea unui curs standard de azitromicină poate crește ușor intervalul QT fără a genera consecințe clinice. Un total de 6 rapoarte privind evoluția cazurilor de aritmie împotriva monoterapiei cu azitromicină [33-37] sunt disponibile în baza de date MEDLINE a Bibliotecii Medicale US 33 de cazuri de bradiatrită în pericol de viață au apărut la un copil de 9 luni după o supradoză a medicamentului (administrare eronată într-o doză zilnică de 50 mg / kg) [38].

Trebuie reamintit faptul că aproape toate cazurile de prelungire a intervalului QT asociat cu utilizarea AMP au apărut la pacienții cu factori de risc multipli (interacțiuni medicamentoase cu alte medicamente care prelungesc intervalul QT, sex feminin, vârstă înaintată, boli cardiace concomitente, predispoziție genetică și tulburări electrolitice) [29]. În acest sens, pentru a preveni dezvoltarea cardiotoxicității la pacienții cu factori de risc, se recomandă o abordare atentă a dozei de macrolide, dacă este necesar, ajustarea timpurie a dozei de medicament, monitorizarea ECG (în unele cazuri chiar și zilnic) și evitarea coadministrării macrolidelor cu alte medicamente. Intervalul QT [31].

Reacții hipotonice

S-a stabilit că claritromicina și eritromicina au capacitatea de a potența acțiunea medicamentelor antihipertensive din grupul de blocante ale canalelor de calciu prin inhibarea izoenzimelor CYP3A4-P-450 [39-40]. În acest sens, problema stabilirii gradului de risc al hipotensiunii arteriale sau a șocului cu necesitatea unui tratament spitalicesc ulterior cu numirea simultană a blocanților de canale de calciu și a macrolidelor este foarte relevantă.

În cadrul studiului transversal al grupului de populație, efectuat între 1 aprilie 1994 și 31 martie 2009, au fost analizate rezultatele observării pacienților în vârstă de 66 ani și peste care au primit medicamente din grupul de blocanți ai canalelor de calciu și care au avut nevoie de tratament pentru hipotensiune arterială semnificativă clinic. sau șoc într-un spital [41]. Pentru fiecare antibiotic macrolidic (eritromicină, claritromicină sau azitromicină, indicând durata tratamentului), cercetătorii au determinat riscul de hipotensiune sau șoc arterial atunci când sunt utilizați împreună cu un blocant al canalelor de calciu.

Din cei 7100 de pacienți internați datorită hipotensiunii arteriale dezvoltate în timp ce iau blocanți ai canalelor de calciu, 176 de persoane au primit și macrolide. La pacienții tratați cu eritromicină, cel mai adesea sa observat apariția hipotensiunii arteriale (rata probabilității - OR 5.8, interval de încredere 95% - DI 2.3-15.0). Mai rar, hipotensiunea arterială a fost înregistrată la pacienții tratați cu claritromicină (sau 3,7,95% CI 2,3-6,1). Administrarea azitromicinei, care nu are capacitatea de a inhiba citocromul P-450, administrat împreună cu un blocant al canalelor de calciu, nu a fost însoțită de un risc crescut de hipotensiune arterială (OR 1,5, 95% CI 0,8-2,8).

Astfel, la pacienții din grupa de vârstă mai înaintată, utilizarea combinată a blocantelor cu canale de calciu cu eritromicină sau claritromicină poate conduce la un risc crescut de apariție a hipotensiunii sau a șocului cu necesitatea unui tratament suplimentar în spitalizare. În acest sens, dacă un pacient care primește în mod constant blocanți ai canalelor de calciu este obligat să prescrie o macrolidă, ar trebui să se acorde prioritate azitromicinei [31].

hepatotoxity

Macrolidele pot fi clasificate ca medicamente sigure, deoarece potențialul lor hepatotoxic, manifestat în principal prin dezvoltarea hepatitei colestatice, este estimat la 3,6 cazuri la 100 mii pacienți. Hepatotoxicitatea proprie, precum și majoritatea covârșitoare a medicamentelor din alte grupuri sunt mai mult sau mai puțin caracteristice tuturor macrolidelor și, prin urmare, utilizarea lor în doze mari și / sau utilizarea prelungită poate fi asociată cu riscul disfuncției hepatice [42]. În funcție de capacitatea de a interacționa cu CYP3A4, toate macrolidele pot fi împărțite în 3 grupe [43]:

  • inhibitori puternici ai CYP3A4 (oleandomicină, eritromicină și claritromicină);
  • medicamente cu efect mai slab asupra CYP3A4 (midekamicină, josamicină și roxitromicină);
  • macrolide care nu afectează activitatea CYP3A4 (azitromicină, spiramicină și diritromicină).

Medicamentele din primul grup sunt metabolizate în ficat cu participarea enzimei CYP3A4 cu formarea formelor nitrozoalcanice reactive care se leagă de citocromul P-450. Formarea metabolitului complex - centrul activ al enzimei duce la inhibarea ireversibilă a activității citocromului P-450. Preparatele celui de-al doilea grup formează complexe într-o măsură mai mică, în timp ce al treilea grup nu formează deloc complexe cu citocromul P-450. Riscul de acțiune hepatotoxică datorat formării de metaboliți reactivi și interacțiuni medicamentoase este considerat cel mai ridicat pentru eritromicină și extrem de mic pentru azitromicină, spiramicină și diritromicină [42].

Diferiții esteri de eritromicină au grade diferite de hepatotoxicitate. Eritromicina-etilsuccinatul afectează în cea mai mare măsură funcția hepatică, apoi este urmărit estonat -> stearat -> propionat în ordine descrescătoare [44, 45]. Conform studiilor, o creștere a enzimelor hepatice a fost observată la 15% dintre pacienții cărora li sa administrat eritromicină mai mult de 2 săptămâni și hepatita la 2% [46,47]. Analiza rapoartelor spontane ale NLR din întreaga lume în baza de date privind farmacovigilența OMS a arătat că eritromicina, împreună cu ceftriaxona și minociclina, se numără printre cele 15 medicamente asociate cel mai frecvent cu reacții hepatotoxice la copii și adolescenți cu vârsta sub 18 ani [48]. Frecvența dezvoltării leziunilor medicamentoase ale ficatului (BOB) cu utilizarea eritromicinei este de 3,6 cazuri la 100 mii prescripții [44, 49]. Prognosticul pentru BOB provocat de eritromicină este în general favorabil, iar cazurile fatale sunt extrem de rare [50, 51].

Există mai puține date privind hepatotoxicitatea claritromicinei, totuși, observațiile publicate sugerează că are un profil similar cu hepatotoxicitatea la eritromicină și pare să fie asociat cu un risc similar de a dezvolta LPP [52, 53]. În special, într-un studiu privind populația din Marea Britanie, raportul ajustat al șanselor de a dezvolta reacții hepatotoxice utilizând claritromicină a fost chiar puțin mai mare decât cel pentru eritromicină - 6,1 versus 5,3 [54]. La calculul frecvenței de dezvoltare a reacțiilor hepatotoxice la utilizarea claritromicinei, această cifră a fost de 3,8 la 100 mii prescripții (pentru eritromicină - 3,6 la 100 mii) [44]. În literatura de specialitate sunt descrise cazuri izolate de insuficiență hepatică fulminantă, inclusiv rezultate fatale [52, 53, 55, 56], precum și decese datorate leziunilor hepatice colestatice progresive la un pacient în vârstă de 59 de ani cu diabet zaharat cu insuficiență renală cronică care a primit un curs scurt de tratament claritromicină (1 g pe zi timp de 3 zile) [57]. Deoarece claritromicina, ca și eritromicina, este un inhibitor al CYP3A4, riscul de apariție a reacțiilor hepatotoxice poate crește semnificativ datorită interacțiunilor medicamentoase și bolilor hepatice concomitente [56].

O altă macrolidă bine studiată în ceea ce privește siguranța este azitromicina. Azitromicina este cel mai prescris AMP din lume; astfel încât, în conformitate cu IMS Health, numai în Statele Unite, în 2009, au fost scrise 53,8 milioane de prescripții pentru azitromicină, iar prin numărul de prescripții acest medicament a ocupat locul 5 în rândul tuturor medicamentelor [58].

Prin structura sa chimică, azitromicina este o azalidă (macrolidă cu 15 membri) și are mai multe avantaje față de alte macrolide, inclusiv în ceea ce privește hepatotoxicitatea potențială. În plus față de metabolismul nesemnificativ și riscul neglijabil al interacțiunilor medicamentoase, aceasta este asociată cu o doză semnificativ mai scăzută (cumulată) de azitromicină comparativ cu alte macrolide, deoarece creșterea dozei crește riscul de manifestare a hepatotoxicității (Tabelul 3).

Tabelul 3. Doze de diferite macrolide în tratamentul infecțiilor tractului respirator la adulți

Potențialul scăzut al hepatotoxicității azitromicinei este confirmat de rezultatele studiilor farmacoeepidemiologice. Articolul de revizuire al lui S. Y. Chang și T. Schiano [60] prezintă date din studii prospective și retrospective dedicate studiului hepatotoxicității medicamentelor atunci când sunt utilizate în practica medicală generală. Nici unul dintre studii nu a evidențiat un singur caz de leziuni hepatice cauzate de azitromicină. La efectuarea unei căutări în baza de date a Bibliotecii Naționale a Medicamentului MEDLINE din SUA, au fost descoperite 4 publicații care descriu cazurile de colestază reversibilă intrahepatică atunci când azitromicina a fost luată de pacienți adulți, dintre care cei mai mulți aveau factori de risc suplimentari (tabelul 4) [61-64]. La copii, au fost descrise numai cazurile de creștere asimptomatică a enzimelor hepatice [65].

Tabelul 4. Date privind leziunile medicamentoase ale ficatului pe fondul utilizării azitromicinei

Baza de date a sistemului AERS FDA, care primește rapoarte NLR de la producătorii de medicamente, lucrătorii medicali și farmaceutici, precum și pacienții care primesc azitromicină în perioada 1 noiembrie 1991 - 19 iulie 2000, are 24 de cazuri de leziuni hepatice induse de medicamente (19 la adulți și 5 la copii), dintre care în 5 cazuri, azitromicina a fost utilizată împreună cu medicamente potențial hepatotoxice (paracetamol sau alte medicamente antiinflamatoare nesteroidiene) [66]. În această perioadă numărul de numiri de azitromicină depășea 200 de milioane, astfel incidența reacțiilor hepatotoxice severe a fost mai mică de 0,01 cazuri la 100 de mii de întâlniri sau mai puțin de 1 caz la 10 milioane).

Nu există rapoarte în baza de date a OMS (VigiBase) privind BOB serioase la copii și adolescenți care au primit azitromicină [48]. Trebuie notat faptul că analiza acestei baze a evidențiat numai 2 macrolide, a căror utilizare a fost asociată cu hepatotoxicitate la persoanele cu vârsta sub 18 ani, eritromicină și josamicină.

Site-ul FDA 1 conține un document dedicat analizei evenimentelor adverse înregistrate în perioada de după introducerea pe piață, care a avut loc atunci când azitromicina a fost utilizată la copii și adolescenți conform datelor AERS. În perioada 10 iunie 2005 - 30 septembrie 2009, AERS a primit rapoarte privind 3 cazuri de BOB gravă la copiii care au primit azitromicină, dintre care unul a necesitat transplantul de ficat, dar nu a fost posibil să se dovedească o relație de cauzalitate cu administrarea medicamentului. unul dintre ei, deoarece toți pacienții au avut alți factori care ar putea fi cauza BOB, inclusiv insuficiența cardiacă cronică, utilizarea altor medicamente cu efect hepatotoxic și hepatita virală acută.
1 http://www.fda.gov/downloads/Comisiile consultative / comisiileMeetingMaterii / comisia pedagogică / MU204775.pdf

Alte macrolide sunt mai puțin studiate din cauza utilizării lor rare, dar utilizarea lor descrie și BOB, inclusiv cele serioase [67-73]. Astfel, există cazuri de dezvoltare a colestazei și a hepatitei colestatice în timpul utilizării josamicinei [69-71], cazurile de hepatită acută ca reacție de hipersensibilitate și hepatită colestatică la utilizarea midecamicinei [67, 68], precum și în cazul hepatitei colestatice [72] și 4 cazuri de severitate moderată și leziuni hepatice severe cu utilizarea unei combinații de spiramicină + metronidazol utilizată pentru tratamentul și prevenirea infecției parodontale (cu 2 cazuri de dezvoltare au fost opriți independent, un pacient a fost prescris cu glucocorticoizi și un alt pacient a necesitat un transplant de ficat datorită dezvoltării necrozei hepatice masive) [73].

Încălcări ale sistemului nervos central

La numirea AMP în practica ambulatorie ar trebui să fie conștienți de posibilitatea dezvoltării tulburărilor psihice induse de antibiotice. În 2002, a fost publicată o analiză comună a rapoartelor privind tulburările psihice (mania) în timpul tratamentului cu AMP, în conformitate cu MEDLINE, OMS și FDA (SUA) [74]. Printre cele 21 de observații publicate, 13 au fost asociate cu terapia cu isoniazid, 6 cu claritromicină, iar în 1 caz cu eritromicina și amoxicilina. Conform OMS, din 82 de cazuri, 23 (27,6%) au apărut în timpul tratamentului cu claritromicină, 12 (14,4%) cu ciprofloxacină și 10 (12%) cu ofloxacină. Au fost raportate alte 15 episoade în timpul tratamentului cu cotrimoxazol, metronidazol și eritromicină. Potrivit FDA, tulburările neuropsihiatrice au fost observate cel mai frecvent prin administrarea de claritromicină [74]. Rapoartele privind tulburările psihice apărute în timpul terapiei cu claritromicină, atât la copii, cât și la adulți, au apărut și după 2002 [75-80]. Până în prezent, în MEDLINE nu există rapoarte de tulburări psihice în timpul tratamentului cu azitromicină.

Dependența profilului de siguranță al macrolidelor de durata cursului tratamentului și de doza medicamentului

Tolerabilitatea cursurilor scurte de terapie cu macrolide

Utilizarea azitromicinei la adulți în tratamentul infecțiilor dobândite în comunitate într-o doză standard de 1,5 g (500 mg pe zi timp de 3 zile consecutive) este caracterizată de o bună tolerabilitate [81]. În evaluarea rezultatelor observației, 3229 pacienți, dintre care 1616 au primit azitromicină și 1613 - regimul standard de tratament cu medicamente de referință (amoxicilină, amoxicilină / clavulanat, cefaclor, claritromicină sau roxitromicină), incidența HLR a fost de 10,3% în grupul cu azitromicină și de 11,5% grup de droguri de comparație.

Durata medie a NLR față de tractul gastrointestinal, precum și durata medie a diareei a fost statistic semnificativ mai mică în grupul de azitromicină comparativ cu alte antibiotice (5,5 zile față de 6,0 zile, p = 0,0007, 3,4 zile față de 7,0 zi, p = 0,003, respectiv). De asemenea, pe fondul utilizării azitromicinei, un număr semnificativ mai mic de pacienți au necesitat întreruperea tratamentului cu AMP datorită dezvoltării HLR (6 vs 34, p = 0,0001) [81].

În fazele I, II și III ale studiilor clinice internaționale efectuate la adulți, 3768 pacienți au prezentat greață (3,8%), diaree (3%), dureri abdominale (1,9%) și cefalee. durere (1,7%) [20].

Roxitromicina este în general bine tolerată. Conform 17 studiilor comparative și non-comparative multicentrice, evenimentele adverse asociate cu AMP au fost observate la 120 (4,1%) din 2917 pacienți cărora li sa administrat o doză standard de roxitromicină 150 mg de 2 ori pe zi [82]. În 9 studii dublu-orb, controlate cu placebo, roxitromicina a fost comparată cu doxiciclină, estolat de eritromicină, limeciclină și cefradină. Tolerabilitatea roxitromicinei a fost semnificativ mai bună decât tolerabilitatea doxicilinei (4 studii) și etilsuccinatul de eritromicină (1 studiu) [82].

Trebuie remarcat faptul că frecvența NLR din tractul gastrointestinal pe fundalul utilizării azitromicinei este mai mică decât în ​​cazul tratamentului cu alte macrolide [1]. Utilizarea unui regim de terapie de scurtă durată înseamnă că efectele azitromicinei asupra motilității intestinale vor fi mai scurte decât în ​​cazul utilizării altor macrolide. De asemenea, experiența clinică arată că acest tip de efecte secundare încetează rapid după retragerea medicamentului (de obicei în 24 de ore) [1].

Tolerabilitatea cursurilor lungi de terapie cu macrolide

Într-un studiu controlat cu placebo, randomizat, dublu-orb, pe evaluarea eficacității utilizării prelungite a azitromicinei în doza de 1,2 mg 1 dată pe săptămână pentru profilaxia infecțiilor MAC la pacienții infectați cu HIV cu SIDA și datele privind siguranța medicamentului au fost obținute [83]. Durata medie a tratamentului cu azitromicină a fost de 400 de zile, iar placebo - 340 de zile. Pe tot parcursul studiului, NLR a fost observată cel mai frecvent la pacienții cu tractul gastro-intestinal. Astfel, cel puțin o reacție adversă din tractul gastrointestinal, considerată asociată cu terapia cu medicamentul de studiu, a fost anulată la 78,9% dintre pacienții din grupul cu azitromicină (n = 90) și la 27,5% dintre pacienții din grupul placebo (n = 91). În grupul cu azitromicină, cel puțin o dată pe întreaga perioadă de tratament, diareea a fost observată la 52,2% dintre pacienți, greață la 32,2% și durere abdominală la 26,7%, dar marea majoritate a HLR a fost ușoară sau moderată. au avut loc numai în ziua administrării medicamentului, au fost tolerate în mod satisfăcător și nu au condus la necesitatea încetării premature a tratamentului. În grupul cu azitromicină, 7 pacienți (8,2%) și cei din grupul placebo 2 (2,3%) au fost retrași din studiu din cauza dezvoltării NLR (p = 0,14); în același timp, durata medie a tratamentului pacienților până la eliminare a fost de 112 zile în grupul cu azitromicină [83]. Modificări ale parametrilor de laborator, în special, creșterea de 5 ori a nivelului aspartataminotransferază, au fost observate la 4,8% dintre pacienții din azitromicină și 2,4% dintre pacienții din grupul placebo, ALT - 5% și 0% dintre pacienți, respectiv. În timpul studiului, 3 cazuri de pierdere a auzului au fost înregistrate în grupul cu azitromicină și 4 în grupul placebo; în același timp, la un pacient din grupul cu azitromicină și la 4 pacienți din grupul placebo, au existat semne obiective de pierdere a auzului în timpul audiometriei binaurale [83].

Datele privind profilul de siguranță a azitromicinei favorabile confirmate la efectuarea unei meta-analize privind evaluarea pe termen lung (peste 6 luni) utilizarea medicamentului la pacientii cu fibroza chistica (evenimente adverse au fost rare, deși tratamentul cu azitromicină în doză mare de 1 ori pe săptămână RA din tractul gastrointestinal au fost observate mai multe mai des) [84] și la pacienții cu boală pulmonară obstructivă cronică severă, cu exacerbări frecvente (azitromicina a fost utilizată într-o doză de 500 mg de 3 ori pe săptămână timp de 12 luni a arătat au fost observate clinic semnificative evenimente adverse în cursul tratamentului [85].

Analiza rezultatelor observării a 722 pacienți care au primit profilactic claritromicina a arătat că efectele adverse gastro-intestinale au determinat încetarea terapiei la 21 (2,9%) pacienți [86]. Rezultatele ulterioare dintr-un studiu controlat cu placebo au arătat că utilizarea profilactică a claritromicinei în comparație cu placebo a fost asociată cu o incidență ușor mai mare a tulburărilor gustului [87].

Toleranța la doze mari de macrolide

Pentru tratamentul uretritei non-gonococice, o singură doză de azitromicină într-o doză de 1 g este foarte eficientă. În același timp, utilizarea unei doze mai mari tinde să mărească frecvența HLR, dar majoritatea HLR sunt ușoare [88]. Pacienții care au primit claritromicină pe cale orală în doze mari raportează adesea un gust metalic pronunțat. Într-un mic studiu care a inclus 13 pacienți vârstnici cărora li sa administrat claritromicină la o doză de 1 g de 2 ori pe zi pentru infecția cu micobacterii cronice, 12 pacienți au raportat că au avut astfel de HLR [89]. În plus, pacienții din acest studiu au remarcat și o incidență ridicată a greței (92%), a vărsăturilor (54%), a tulburărilor sistemului nervos central (54%) și a creșterii enzimelor hepatice (38%). Majoritatea (85%) dintre pacienți au fost forțați să întrerupă tratamentul cu claritromicină în primele 3 luni de tratament datorită efectelor nedorite pronunțate ale terapiei.

concluzie

Antibioticele macrolide sunt unul dintre cele mai sigure grupuri de agenți antimicrobieni și sunt bine tolerate. În aplicarea macrolide au fost observate hemato, nefrotoxicitate și artropatii dezvoltare hondro-, efecte toxice asupra sistemului nervos central, fotosensibilitatea și o serie de reacții adverse inerente în alte clase de antimicrobiene, în special reacții anafilactice, sindroame toxice și alergice severe și antibiotic- diareea asociată este extrem de rară. Reacțiile adverse la aplicarea macrolidelor, descrise în această revizuire, în majoritatea covârșitoare a cazurilor sunt modificări funcționale din partea diferitelor organe și sisteme, sunt reversibile și se opresc după terminarea tratamentului cu macrolide. Profilul favorabil al siguranței face posibilă prescrierea macrolidelor pentru tratamentul diferitelor infecții la pacienții ambulatori și interni, inclusiv copiii, femeile însărcinate, pacienții vârstnici și cei cu comorbidități.

Informații despre autorii:
Sinopalnikov Alexandru Igorevici - Dr. med. științe, prof., șef. dept. pneumologie; Andreeva Irina Veniaminovna - Cand. miere de albine. Științe, Conf., Art. științifice. și colab. Olga Stetsyuk - Cand. miere de albine. Științe, Art. științifice. și colab.